aktualności

Kacheksja to choroba układowa charakteryzująca się utratą masy ciała, zanikiem mięśni i tkanki tłuszczowej oraz stanem zapalnym. Kacheksja jest jednym z głównych powikłań i przyczyn zgonów u pacjentów onkologicznych. Szacuje się, że częstość występowania wyniszczenia u pacjentów onkologicznych może sięgać od 25% do 70%, a około 9 milionów ludzi na całym świecie cierpi na wyniszczenie każdego roku, z czego 80% umiera w ciągu roku od diagnozy. Ponadto wyniszczenie znacząco wpływa na jakość życia pacjentów (QOL) i nasila toksyczność leczenia.

Skuteczna interwencja w kacheksji ma ogromne znaczenie dla poprawy jakości życia i rokowania pacjentów onkologicznych. Jednak pomimo pewnego postępu w badaniach nad patofizjologicznymi mechanizmami kacheksji, wiele leków opracowanych w oparciu o możliwe mechanizmy jest jedynie częściowo skutecznych lub nieskutecznych. Obecnie nie ma skutecznego leczenia zatwierdzonego przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA).

Kacheksja (zespół wyniszczenia) jest bardzo powszechna u pacjentów z wieloma rodzajami nowotworów i często prowadzi do utraty masy ciała, zaniku mięśni, obniżenia jakości życia, upośledzenia funkcji i skrócenia czasu przeżycia. Zgodnie z międzynarodowymi standardami, ten wieloczynnikowy zespół definiuje się jako wskaźnik masy ciała (BMI, masa ciała [kg] podzielona przez wzrost [m] do kwadratu) mniejszy niż 20 lub, u pacjentów z sarkopenią, utratę masy ciała o ponad 5% w ciągu sześciu miesięcy lub utratę masy ciała o ponad 2%. Obecnie w Stanach Zjednoczonych i Europie nie zatwierdzono żadnego leku przeznaczonego specjalnie do leczenia wyniszczenia nowotworowego, co ogranicza możliwości leczenia.
Najnowsze wytyczne zalecające stosowanie małych dawek olanzapiny w celu poprawy apetytu i masy ciała u pacjentów z zaawansowanym nowotworem opierają się w dużej mierze na wynikach badania przeprowadzonego w jednym ośrodku. Ponadto krótkotrwałe stosowanie analogów progesteronu lub glikokortykosteroidów może przynosić ograniczone korzyści, ale istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (takich jak stosowanie progesteronu związane z incydentami zakrzepowo-zatorowymi). Badania kliniczne innych leków nie wykazały wystarczającej skuteczności, aby uzyskać zgodę organów regulacyjnych. Chociaż anamoryna (doustna wersja peptydów uwalniających hormon wzrostu) została zatwierdzona w Japonii do leczenia wyniszczenia nowotworowego, lek ten jedynie w pewnym stopniu zwiększył skład ciała, nie poprawił siły chwytu i ostatecznie nie został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Istnieje pilna potrzeba opracowania bezpiecznych, skutecznych i ukierunkowanych metod leczenia wyniszczenia nowotworowego.
Czynnik różnicowania wzrostu 15 (GDF-15) to cytokina indukowana stresem, która wiąże się z białkiem receptorowym alfa-podobnym (GFRAL) pochodzącym z rodziny czynników neurotroficznych pochodzenia glejowego w tylnym płacie mózgu. Szlak GDF-15-GFRAL został zidentyfikowany jako główny regulator anoreksji i regulacji masy ciała oraz odgrywa rolę w patogenezie wyniszczenia. W modelach zwierzęcych GDF-15 może indukować wyniszczenie, a hamowanie jego działania może złagodzić ten objaw. Ponadto podwyższony poziom GDF-15 u pacjentów z chorobą nowotworową wiąże się ze zmniejszeniem masy ciała i masy mięśni szkieletowych, zmniejszeniem siły i skróceniem przeżycia, co podkreśla wartość GDF-15 jako potencjalnego celu terapeutycznego.
Ponsegromab (PF-06946860) to wysoce selektywne humanizowane przeciwciało monoklonalne, zdolne do wiązania się z krążącym GDF-15, hamując w ten sposób jego interakcję z receptorem GFRAL. W małym, otwartym badaniu fazy 1b, 10 pacjentów z wyniszczeniem nowotworowym i podwyższonym poziomem krążącego GDF-15 leczonych ponsegromabem wykazało poprawę masy ciała, apetytu i aktywności fizycznej, podczas gdy poziom GDF-15 w surowicy był obniżony, a liczba działań niepożądanych była niska. Na tej podstawie przeprowadziliśmy badanie kliniczne fazy 2, aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność ponsegromabu u pacjentów z wyniszczeniem nowotworowym i podwyższonym poziomem krążącego GDF-15, w porównaniu z placebo, aby zweryfikować hipotezę, że GDF-15 jest pierwotną patogenezą choroby.
W badaniu wzięli udział dorośli pacjenci z wyniszczeniem związanym z nowotworem (niedrobnokomórkowym rakiem płuc, rakiem trzustki lub rakiem jelita grubego) z poziomem GDF-15 w surowicy wynoszącym co najmniej 1500 pg/ml, wynikiem oceny sprawności fizycznej według Eastern Tumor Consortium (ECOG) wynoszącym ≤3 i oczekiwaną długością życia wynoszącą co najmniej 4 miesiące.
Włączeni pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania 3 dawek ponsegromabu 100 mg, 200 mg lub 400 mg, lub placebo, podskórnie co 4 tygodnie w stosunku 1:1:1. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej po 12 tygodniach. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wyniku w Podskali Wyniszczenia Jadłowstrętowego (FAACT-ACS), oceniającej funkcję terapeutyczną w wyniszczeniu jadłowstrętowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wyniki w dzienniku objawów wyniszczenia związanego z rakiem, zmiany wyjściowe w aktywności fizycznej oraz punkty końcowe dotyczące chodu mierzone za pomocą przenośnych cyfrowych urządzeń medycznych. Minimalny czas noszenia jest określony z góry. Ocena bezpieczeństwa obejmowała liczbę zdarzeń niepożądanych podczas leczenia, wyniki badań laboratoryjnych, parametry życiowe i elektrokardiogramy. Do punktów końcowych badania należały zmiany wyjściowe wskaźnika mięśni szkieletowych odcinka lędźwiowego (powierzchnia mięśni szkieletowych podzielona przez kwadrat wzrostu) w powiązaniu z układowymi mięśniami szkieletowymi.

Łącznie 187 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących ponsegromab w dawce 100 mg (46 pacjentów), 200 mg (46 pacjentów), 400 mg (50 pacjentów) lub placebo (45 pacjentów). Siedemdziesięciu czterech pacjentów (40%) miało niedrobnokomórkowego raka płuc, 59 (32%) raka trzustki, a 54 (29%) raka jelita grubego.
Różnice między grupami otrzymującymi dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg a placebo wyniosły odpowiednio 1,22 kg, 1,92 kg i 2,81 kg

Rysunek przedstawia pierwszorzędowy punkt końcowy (zmianę masy ciała od wartości początkowej do 12 tygodni) u pacjentów z wyniszczeniem nowotworowym w grupie ponsegromabu i placebo. Po uwzględnieniu ryzyka zgonu i innych zdarzeń współistniejących, takich jak przerwanie leczenia, pierwszorzędowy punkt końcowy analizowano za pomocą stratyfikowanego modelu Emax, wykorzystując wyniki z 12. tygodnia bayesowskiej analizy longitudinalnej (po lewej). Pierwszorzędowe punkty końcowe analizowano również w podobny sposób, wykorzystując oszacowane wartości docelowe dla rzeczywistego leczenia, gdzie obserwacje po wszystkich zdarzeniach współistniejących zostały skrócone (po prawej). Przedziały ufności (wskazano w artykule)

Wpływ 400 mg ponsegromabu na masę ciała był spójny we wszystkich głównych, wstępnie zdefiniowanych podgrupach, uwzględniając rodzaj nowotworu, kwartyl poziomu GDF-15 w surowicy, ekspozycję na chemioterapię opartą na platynie, BMI oraz wyjściowy stan zapalny. Zmiana masy ciała była zgodna z hamowaniem GDF-15 po 12 tygodniach.

Wybór kluczowych podgrup oparto na bayesowskiej analizie longitudinalnej post-hoc, przeprowadzonej po uwzględnieniu konkurencyjnego ryzyka zgonu w oparciu o szacowany cel strategii leczenia. Przedziały ufności nie powinny być stosowane jako substytut testowania hipotez bez wielokrotnych korekt. BMI oznacza wskaźnik masy ciała (BMI), CRP oznacza białko C-reaktywne (CRP), a GDF-15 oznacza czynnik różnicowania wzrostu 15 (GD-15).
Na początku badania większy odsetek pacjentów w grupie otrzymującej ponsegromab w dawce 200 mg nie zgłaszał zmniejszenia apetytu; w porównaniu z placebo, pacjenci w grupach otrzymujących ponsegromab w dawce 100 mg i 400 mg zgłaszali poprawę apetytu po 12 tygodniach od początku badania, ze wzrostem wyników w skali FAACT-ACS odpowiednio o 4,12 i 4,5077. Nie stwierdzono istotnej różnicy w wynikach w skali FAACT-ACS między grupą otrzymującą dawkę 200 mg a grupą placebo.
Ze względu na z góry określony czas noszenia i problemy z urządzeniem, odpowiednio 59 i 68 pacjentów dostarczyło dane dotyczące zmian w aktywności fizycznej i punktach końcowych chodu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Wśród tych pacjentów, w porównaniu z grupą placebo, pacjenci z grupy 400 mg odnotowali wzrost ogólnej aktywności po 12 tygodniach, z wydłużeniem o 72 minuty aktywności fizycznej w pozycji siedzącej dziennie. Ponadto, w grupie 400 mg odnotowano również wzrost wskaźnika mięśni szkieletowych odcinka lędźwiowego kręgosłupa po 12 tygodniach.
Częstość występowania działań niepożądanych wyniosła 70% w grupie ponsegromab, w porównaniu z 80% w grupie placebo, i wystąpiła u 90% pacjentów otrzymujących jednocześnie ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową. Częstość występowania nudności i wymiotów była niższa w grupie ponsegromab.