Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) stała się obecnie główną przyczyną przewlekłych chorób wątroby w Chinach, a nawet na świecie. Spektrum chorób obejmuje proste stłuszczeniowe zapalenie wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) oraz powiązaną z nim marskość i raka wątroby. NASH charakteryzuje się nadmiernym gromadzeniem się tłuszczu w hepatocytach oraz indukowanym uszkodzeniem komórek i stanem zapalnym, z towarzyszącym włóknieniem wątroby lub bez niego. Stopień nasilenia włóknienia wątroby u pacjentów z NASH jest ściśle związany z niekorzystnym rokowaniem dotyczącym wątroby (marskość wątroby i jej powikłania oraz rak wątrobowokomórkowy), incydentami sercowo-naczyniowymi, nowotworami złośliwymi poza wątrobą oraz zgonami z dowolnej przyczyny. NASH może negatywnie wpływać na jakość życia pacjentów; jednak nie zatwierdzono żadnych leków ani terapii do leczenia NASH.
Najnowsze badanie (ENLIVEN) opublikowane w czasopiśmie New England Journal of Medicine (NEJM) wykazało, że pegozafermin łagodzi zarówno włóknienie wątroby, jak i stan zapalny wątroby u pacjentów z NASH bez marskości wątroby, u których biopsja potwierdziła tę przypadłość.
Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy 2b, przeprowadzone przez profesora Rohita Loombę i jego zespół kliniczny z Wydziału Medycznego Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego, objęło 222 pacjentów z NASH w stadium F2-3 potwierdzonym biopsją w okresie od 28 września 2021 r. do 15 sierpnia 2022 r. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej pegozaferminę (wstrzyknięcie podskórne, 15 mg lub 30 mg raz w tygodniu lub 44 mg raz na 2 tygodnie) lub placebo (raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie). Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały poprawę włóknienia w stadium ≥ 1 oraz brak progresji NASH. NASH ustąpiło bez progresji włóknienia. W badaniu przeprowadzono również ocenę bezpieczeństwa.
Po 24 tygodniach leczenia odsetek pacjentów z poprawą włóknienia ≥ stopnia 1 i brakiem pogorszenia NASH oraz odsetek pacjentów z regresją NASH i brakiem pogorszenia włóknienia były istotnie wyższe w trzech grupach dawek pegozaferminy niż w grupie placebo, przy czym istotniejsze różnice zaobserwowano u pacjentów leczonych dawką 44 mg raz na dwa tygodnie lub dawką 30 mg raz na tydzień. Pod względem bezpieczeństwa pegozafermina była podobna do placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem pegozaferminą były nudności, biegunka i rumień w miejscu wstrzyknięcia. Wstępne wyniki tego badania fazy 2b sugerują, że leczenie pegozaferminą poprawia włóknienie wątroby.
Pegozafermina, stosowana w tym badaniu, to długo działający glikolowany analog ludzkiego czynnika wzrostu fibroblastów 21 (FGF21). FGF21 to endogenny hormon metaboliczny wydzielany przez wątrobę, który odgrywa rolę w regulacji metabolizmu lipidów i glukozy. Wcześniejsze badania wykazały, że FGF21 ma działanie terapeutyczne u pacjentów z NASH poprzez zwiększenie wrażliwości wątroby na insulinę, stymulację utleniania kwasów tłuszczowych i hamowanie lipogenezy. Jednak krótki okres półtrwania naturalnego FGF21 (około 2 godzin) ogranicza jego zastosowanie w leczeniu klinicznym NASH. Pegozafermina wykorzystuje technologię glikozylowanej pegylacji, aby wydłużyć okres półtrwania naturalnego FGF21 i zoptymalizować jego aktywność biologiczną.
Oprócz pozytywnych wyników badania klinicznego fazy 2b, inne niedawne badanie opublikowane w czasopiśmie Nature Medicine (ENTRIGUE) wykazało, że pegozafermin znacząco obniża również poziom trójglicerydów, cholesterolu nie-HDL, apolipoproteiny B i stłuszczenie wątroby u pacjentów z ciężką hipertriglicerydemią, co może mieć pozytywny wpływ na zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z NASH.
Badania te sugerują, że pegozafermina, jako endogenny hormon metaboliczny, może przynieść wiele korzyści metabolicznych pacjentom z NASH, zwłaszcza że NASH może w przyszłości zostać przemianowane na metabolicznie związaną stłuszczeniową chorobę wątroby. Wyniki te czynią ją bardzo ważnym potencjalnym lekiem w leczeniu NASH. Jednocześnie te pozytywne wyniki badań będą stanowić podstawę do włączenia pegozaferminy do badań klinicznych fazy 3.
Chociaż zarówno leczenie pegozaferminą w dawce 44 mg co dwa tygodnie, jak i leczenie pegozaferminą w dawce 30 mg co tydzień osiągnęło histologiczny pierwszorzędowy punkt końcowy badania, czas trwania leczenia w tym badaniu wyniósł zaledwie 24 tygodnie, a wskaźnik przestrzegania zaleceń w grupie placebo wyniósł zaledwie 7%, co było znacznie niższym wynikiem niż w poprzednich 48-tygodniowych badaniach klinicznych. Czy różnice i bezpieczeństwo są takie same? Biorąc pod uwagę heterogeniczność NASH, w przyszłości konieczne będą większe, wieloośrodkowe, międzynarodowe badania kliniczne, obejmujące większe populacje pacjentów i wydłużające czas trwania leczenia, aby lepiej ocenić skuteczność i bezpieczeństwo leku.
Czas publikacji: 16.09.2023