W przypadku kobiet w wieku rozrodczym z padaczką bezpieczeństwo leków przeciwpadaczkowych ma kluczowe znaczenie dla nich i ich potomstwa, ponieważ leki są często wymagane w czasie ciąży i karmienia piersią w celu zmniejszenia skutków napadów. Niepokojące jest, czy leczenie przeciwpadaczkowe stosowane przez matkę w czasie ciąży wpływa na rozwój narządów płodu. Wcześniejsze badania sugerują, że spośród tradycyjnych leków przeciwpadaczkowych, kwas walproinowy, fenobarbital i karbamazepina mogą stanowić zagrożenie teratogenne. Spośród nowych leków przeciwpadaczkowych, lamotrygina jest uważana za stosunkowo bezpieczną dla płodu, natomiast topiramat może zwiększać ryzyko rozszczepu wargi i podniebienia u płodu.
Kilka badań neurorozwojowych wykazało związek między stosowaniem kwasu walproinowego przez matkę w czasie ciąży a obniżonymi funkcjami poznawczymi, autyzmem i zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u potomstwa. Jednak wysokiej jakości dowody naukowe dotyczące związku między stosowaniem topiramatu przez matkę w czasie ciąży a rozwojem neurologicznym potomstwa pozostają niewystarczające. Na szczęście nowe badanie opublikowane w zeszłym tygodniu w „New England Journal of Medicine” (NEJM) dostarcza nam jeszcze więcej dowodów.
W świecie rzeczywistym, zakrojone na szeroką skalę randomizowane badania kontrolowane nie są możliwe u kobiet w ciąży z padaczką, które potrzebują leków przeciwdrgawkowych w celu zbadania bezpieczeństwa tych leków. W rezultacie rejestry ciąż, badania kohortowe i badania typu case-control stały się powszechnie stosowanymi projektami badawczymi. Z metodologicznego punktu widzenia, niniejsze badanie jest jednym z wysokiej jakości badań, które można obecnie wdrożyć. Jego najważniejsze cechy to: zastosowano metodę badania kohortowego opartego na populacji i dużej próbie. Chociaż projekt jest retrospektywny, dane pochodzą z dwóch dużych krajowych baz danych systemów Medicaid i Medicare w USA, do których wcześniej włączono dane, więc wiarygodność danych jest wysoka; Mediana czasu obserwacji wyniosła 2 lata, co zasadniczo pokrywa czas wymagany do diagnozy autyzmu, a prawie 10% (ponad 400 000 przypadków łącznie) było obserwowanych przez ponad 8 lat.
W badaniu wzięło udział ponad 4 miliony kwalifikujących się kobiet w ciąży, z których 28 952 zdiagnozowano padaczkę. Kobiety pogrupowano według przyjmowania leków przeciwpadaczkowych lub innych leków przeciwpadaczkowych po 19. tygodniu ciąży (etap, w którym synapsy nadal się tworzą). Topiramat znajdował się w grupie narażonych, kwas walproinowy w grupie kontroli dodatniej, a lamotrygina w grupie kontroli ujemnej. Nienarażona grupa kontrolna obejmowała wszystkie kobiety w ciąży, które nie przyjmowały żadnych leków przeciwpadaczkowych od 90 dni przed ostatnią miesiączką do momentu porodu (w tym padaczkę nieaktywną lub nieleczoną).
Wyniki pokazały, że szacowana skumulowana częstość występowania autyzmu w wieku 8 lat wyniosła 1,89% wśród wszystkich dzieci nienarażonych na żadne leki przeciwpadaczkowe; Wśród dzieci matek chorych na padaczkę skumulowana częstość występowania autyzmu wyniosła 4,21% (95% CI, 3,27-5,16) u dzieci, które nie były narażone na leki przeciwpadaczkowe. Skumulowana częstość występowania autyzmu u dzieci narażonych na topiramat, walproinian lub lamotryginę wyniosła odpowiednio 6,15% (95% CI, 2,98-9,13), 10,51% (95% CI, 6,78-14,24) i 4,08% (95% CI, 2,75-5,41).
W porównaniu z płodami nienarażonymi na leki przeciwdrgawkowe, ryzyko autyzmu skorygowane o wskaźniki skłonności przedstawiało się następująco: 0,96 (95% CI, 0,56–1,65) w grupie narażenia na topiramat, 2,67 (95% CI, 1,69–4,20) w grupie narażenia na kwas walproinowy i 1,00 (95% CI, 0,69–1,46) w grupie narażenia na lamotryginę. W analizie podgrup autorzy wyciągnęli podobne wnioski w oparciu o to, czy pacjentki otrzymywały monoterapię, dawkę farmakoterapii oraz czy wystąpiła związana z tym ekspozycja na leki we wczesnej ciąży.
Wyniki wykazały, że potomstwo kobiet w ciąży z padaczką miało wyższe ryzyko autyzmu (4,21%). Ani topiramat, ani lamotrygina nie zwiększały ryzyka autyzmu u dzieci matek przyjmujących leki przeciwdrgawkowe w czasie ciąży. Jednak w przypadku stosowania kwasu walproinowego w czasie ciąży obserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko autyzmu u dzieci. Chociaż badanie koncentrowało się jedynie na częstości występowania autyzmu u dzieci kobiet w ciąży przyjmujących leki przeciwdrgawkowe i nie obejmowało innych częstych powikłań neurorozwojowych, takich jak upośledzenie funkcji poznawczych u dzieci i ADHD, nadal odzwierciedla ono stosunkowo słabą neurotoksyczność topiramatu u dzieci w porównaniu z walproinianem.
Topiramat nie jest generalnie uważany za korzystny zamiennik walproinianu sodu w czasie ciąży, ponieważ może zwiększać ryzyko rozszczepu wargi i podniebienia oraz być zbyt mały w stosunku do wieku ciążowego. Ponadto istnieją badania sugerujące, że topiramat może zwiększać ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa. Jednak badanie NEJM pokazuje, że biorąc pod uwagę jedynie wpływ na rozwój neurologiczny potomstwa, u kobiet w ciąży, które muszą stosować walproinian w leczeniu napadów padaczkowych, konieczne jest zwiększenie ryzyka zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa. Topiramat może być stosowany jako lek alternatywny. Należy zauważyć, że odsetek Azjatów i mieszkańców innych wysp Pacyfiku w całej kohorcie jest bardzo niski i stanowi zaledwie 1% całej kohorty, a ponadto mogą występować różnice rasowe w zakresie działań niepożądanych leków przeciwpadaczkowych. Dlatego też, czy wyniki tego badania można bezpośrednio rozszerzyć na Azjatów (w tym Chińczyków), konieczne jest potwierdzenie w kolejnych badaniach z udziałem Azjatów w przyszłości.
Czas publikacji: 30 marca 2024 r.