aktualności

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) stanowi około 80-85% całkowitej liczby zachorowań na raka płuca, a resekcja chirurgiczna jest najskuteczniejszą metodą radykalnego leczenia wczesnego NSCLC. Jednak przy zaledwie 15% redukcji nawrotów i 5% poprawie 5-letniego przeżycia po chemioterapii okołooperacyjnej, istnieje ogromne, niezaspokojone zapotrzebowanie kliniczne.

Okołooperacyjna immunoterapia w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) stała się nowym obszarem zainteresowania badawczego w ostatnich latach, a wyniki licznych badań klinicznych fazy 3 z randomizacją potwierdziły istotną rolę okołooperacyjnej immunoterapii.

W ostatnich latach immunoterapia u pacjentów z operacyjnym rakiem płuc niedrobnokomórkowym (NSCLC) we wczesnym stadium poczyniła znaczne postępy. Ta strategia leczenia nie tylko wydłuża przeżycie pacjentów, ale także poprawia ich jakość życia, stanowiąc skuteczne uzupełnienie tradycyjnej operacji.

W zależności od momentu podania immunoterapii, w leczeniu operacyjnego raka płuca niedrobnokomórkowego we wczesnym stadium wyróżnia się trzy główne schematy immunoterapii:

1. Immunoterapia neoadjuwantowa w monoterapii: Immunoterapia jest stosowana przed operacją w celu zmniejszenia rozmiaru guza i zmniejszenia ryzyka nawrotu. Badanie CheckMate 816 [1] wykazało, że immunoterapia w połączeniu z chemioterapią znacząco poprawiła przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) w fazie neoadjuwantowej w porównaniu z chemioterapią wyłącznie. Ponadto immunoterapia neoadjuwantowa może również zmniejszyć częstość nawrotów, jednocześnie poprawiając wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) u pacjentów, zmniejszając tym samym prawdopodobieństwo nawrotu pooperacyjnego.
2. Immunoterapia okołooperacyjna (neoadjuwantowa + adiuwantowa): W tym trybie immunoterapię podaje się przed i po operacji w celu zmaksymalizowania jej działania przeciwnowotworowego i dalszego usunięcia minimalnych zmian resztkowych po operacji. Głównym celem tego modelu leczenia jest poprawa długoterminowego przeżycia i wskaźników wyleczenia u pacjentów z guzem poprzez łączenie immunoterapii w stadium neoadjuwantowym (przedoperacyjnym) i adiuwantowym (pooperacyjnym). Keykeynote 671 jest reprezentatywny dla tego modelu [2]. Jako jedyne randomizowane badanie kontrolowane (RCT) z pozytywnymi punktami końcowymi EFS i OS, oceniało skuteczność palizumabu w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) w stadium II, IIIA i IIIB (N2) kwalifikującym się do resekcji okołooperacyjnej. W porównaniu z samą chemioterapią, pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią wydłużył medianę EFS o 2,5 roku i zmniejszył ryzyko progresji choroby, nawrotu lub zgonu o 41%; Badanie KEYNOTE-671 było również pierwszym badaniem immunoterapii, które wykazało korzyści w zakresie całkowitego przeżycia (OS) w przypadku resekcyjnej postaci niedrobnokomórkowego raka płuca, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 28% (HR, 0,72), co stanowi kamień milowy w neoadjuwantowej i adiuwantowej immunoterapii operacyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stadium

3. Samodzielna immunoterapia adjuwantowa: W tym trybie pacjenci nie otrzymywali leczenia farmakologicznego przed operacją, a immunoleki stosowano po operacji w celu zapobiegania nawrotowi guzów resztkowych, co jest odpowiednie dla pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu. Badanie IMpower010 oceniało skuteczność pooperacyjnego leczenia adiuwantowego attylizumabem w porównaniu z optymalną terapią wspomagającą u pacjentów z całkowicie wyciętym rakiem płuca niedrobnokomórkowego w stadium od IB do IIIA (AJCC 7. edycja) [3]. Wyniki wykazały, że terapia wspomagająca attylizumabem znacząco wydłużyła przeżycie wolne od choroby (DFS) u pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność PD-L1 w stadium od III do IIIA. Ponadto badanie KEYNOTE-091/PEARLS oceniało wpływ pembrolizumabu jako terapii wspomagającej u pacjentów z całkowicie wyciętym rakiem płuca niedrobnokomórkowego w stadium od IB do IIIA [4]. Pabolizumab istotnie wydłużył czas przeżycia bez progresji choroby w całej populacji (HR, 0,76), z medianą DFS wynoszącą 53,6 miesiąca w grupie pabolizumabu i 42 miesiące w grupie placebo. W podgrupie pacjentów z odsetkiem PD-L1 w guzie (TPS) ≥50%, pomimo wydłużenia DFS w grupie pabolizumabu, różnica między obiema grupami nie była statystycznie istotna ze względu na stosunkowo małą liczebność próby, a potwierdzenie tej różnicy wymagało dłuższego okresu obserwacji.

W zależności od tego, czy immunoterapię łączy się z innymi lekami lub środkami terapeutycznymi, a także od trybu skojarzonego, program immunoterapii neoadjuwantowej i immunoterapii adiuwantowej można podzielić na trzy główne tryby:

1. Pojedyncza immunoterapia: Ten rodzaj terapii obejmuje badania takie jak LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] i ANVIL [7], charakteryzujące się wykorzystaniem pojedynczych leków immunoterapii jako (nowej) terapii adiuwantowej.
2. Połączenie immunoterapii i chemioterapii: Do takich badań należą KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] i IMpower030 [12]. W badaniach tych analizowano wpływ połączenia immunoterapii i chemioterapii w okresie okołooperacyjnym.
3. Połączenie immunoterapii z innymi trybami leczenia: (1) Połączenie z innymi lekami immunologicznymi: Na przykład antygen 4 związany z limfocytami T cytotoksycznymi (CTLA-4) został połączony w teście NEOSTAR [13], przeciwciało przeciwko genowi aktywacji limfocytów 3 (LAG-3) zostało połączone w teście NEO-Predict-Lung [14], a struktury immunoglobuliny komórek T i ITIM zostały połączone w teście SKYSCRAPER 15. Badania, takie jak połączenie przeciwciał TIGIT [15], wzmocniły działanie przeciwnowotworowe dzięki połączeniu leków immunologiczych. (2) Połączenie z radioterapią: na przykład duwaliumab połączony ze stereotaktyczną radioterapią (SBRT) ma na celu wzmocnienie efektu terapeutycznego wczesnego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) [16]; (3) Połączenie z lekami antyangiogennymi: Na przykład badanie EAST ENERGY [17] zbadało synergistyczne działanie ramumabu w połączeniu z immunoterapią. Eksploracja wielu trybów immunoterapii pokazuje, że mechanizm jej stosowania w okresie okołooperacyjnym wciąż nie jest w pełni poznany. Chociaż sama immunoterapia wykazała pozytywne rezultaty w leczeniu okołooperacyjnym, to poprzez połączenie chemioterapii, radioterapii, terapii antyangiogennej i innych inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego, takich jak CTLA-4, LAG-3 i TIGIT, naukowcy mają nadzieję na dalsze zwiększenie skuteczności immunoterapii.

Nadal nie ma wniosków na temat optymalnego sposobu immunoterapii w przypadku operacyjnego wczesnego raka płuca niedrobnokomórkowego, zwłaszcza w kwestii immunoterapii okołooperacyjnej w porównaniu z samą immunoterapią neoadjuwantową, ani czy dodatkowa immunoterapia adjuwantowa może przynieść istotne dodatkowe efekty, nadal brakuje wyników bezpośrednich badań porównawczych.
Forde i wsp. zastosowali eksploracyjną analizę ważoną wskaźnikiem skłonności do symulacji wpływu randomizowanych badań kontrolowanych i dostosowali dane demograficzne i charakterystykę choroby w różnych populacjach badawczych, aby zredukować efekt zakłócający tych czynników, dzięki czemu wyniki badań CheckMate 816 [1] i CheckMate 77T [8] stały się bardziej porównywalne. Mediana czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 29,5 miesiąca (CheckMate 816) i 33,3 miesiąca (CheckMate 77T), co zapewnia wystarczająco dużo czasu na obserwację EFS i innych kluczowych wskaźników skuteczności.
W analizie ważonej HR EFS wyniósł 0,61 (95% CI, 0,39 do 0,97), co sugeruje o 39% niższe ryzyko nawrotu lub zgonu w grupie okołooperacyjnej chemioterapii skojarzonej nabuliumabem (tryb CheckMate 77T) w porównaniu z grupą neoadjuwantowej chemioterapii skojarzonej nabuliumabem (CheckMate 816). Grupa okołooperacyjna nebuliuzumab plus chemioterapia wykazała niewielką korzyść u wszystkich pacjentów w stadium wyjściowym, a efekt był bardziej wyraźny u pacjentów z ekspresją PD-L1 w guzie poniżej 1% (49% redukcja ryzyka nawrotu lub zgonu). Ponadto, u pacjentów, u których nie uzyskano pCR, grupa okołooperacyjnej chemioterapii skojarzonej nabuliumabem wykazała większą korzyść EFS (35% redukcja ryzyka nawrotu lub zgonu) niż grupa neoadjuwantowej chemioterapii skojarzonej nabuliumabem. Wyniki te wskazują, że model immunoterapii okołooperacyjnej jest korzystniejszy niż sam model immunoterapii neoadjuwantowej, zwłaszcza u pacjentów z niską ekspresją PD-L1 i pozostałościami nowotworu po początkowym leczeniu.
Jednakże niektóre pośrednie porównania (takie jak metaanalizy) nie wykazały istotnej różnicy w przeżyciu między immunoterapią neoadjuwantową a immunoterapią okołooperacyjną [18]. Metaanaliza oparta na danych indywidualnych pacjentów wykazała, że ​​immunoterapia okołooperacyjna i immunoterapia neoadjuwantowa miały podobne wyniki w zakresie przeżycia wolnego od progresji choroby (EFS) zarówno w podgrupach z pCR, jak i bez PCR u pacjentów z operacyjnym rakiem płuca niedrobnokomórkowego we wczesnym stadium zaawansowania [19]. Ponadto, udział fazy immunoterapii adiuwantowej, zwłaszcza po osiągnięciu przez pacjentów pCR, pozostaje kwestią kontrowersyjną w klinice.
Niedawno Komitet Doradczy ds. Leków Onkologicznych Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) omówił tę kwestię, podkreślając, że konkretna rola adiuwantowej immunoterapii jest nadal niejasna [20]. Omówiono, że: (1) Trudno jest rozróżnić skutki każdego etapu leczenia: ponieważ program okołooperacyjny składa się z dwóch faz, neoadjuwantowej i adiuwantowej, trudno jest określić indywidualny udział każdej fazy w ogólnym efekcie, co utrudnia określenie, która faza jest ważniejsza lub czy obie fazy muszą być przeprowadzone jednocześnie; (2) Możliwość nadmiernego leczenia: jeśli immunoterapia jest stosowana w obu fazach leczenia, może to spowodować, że pacjenci otrzymają nadmierne leczenie i zwiększy ryzyko wystąpienia działań niepożądanych; (3) Zwiększone obciążenie leczeniem: Dodatkowe leczenie w fazie leczenia adiuwantowego może prowadzić do większego obciążenia leczeniem dla pacjentów, zwłaszcza jeśli istnieje niepewność co do jego wkładu w ogólną skuteczność. W odpowiedzi na powyższą debatę, w celu wyciągnięcia jednoznacznych wniosków, konieczne jest przeprowadzenie w przyszłości bardziej rygorystycznie zaprojektowanych badań z randomizacją w celu dalszej weryfikacji.