aktualności

Terapia komórkami T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR) stała się ważnym sposobem leczenia nawracających lub opornych na leczenie nowotworów hematologicznych. Obecnie w Stanach Zjednoczonych dopuszczonych jest do obrotu sześć produktów auto-CAR T, a w Chinach cztery. Ponadto, w fazie rozwoju znajduje się szereg autologicznych i allogenicznych produktów CAR-T. Firmy farmaceutyczne opracowujące te produkty nowej generacji pracują nad poprawą skuteczności i bezpieczeństwa istniejących terapii nowotworów hematologicznych, ukierunkowanych na guzy lite. Komórki CAR-T są również rozwijane w celu leczenia chorób nienowotworowych, takich jak choroby autoimmunologiczne.

Koszt terapii CAR-T jest wysoki (obecnie w Stanach Zjednoczonych koszt CAR-T/CAR wynosi od 370 000 do 530 000 dolarów amerykańskich, a najtańsze produkty CAR-T w Chinach kosztują 999 000 juanów za sztukę). Ponadto wysoka częstość występowania ciężkich reakcji toksycznych (zwłaszcza zespołu neurotoksycznego komórek immunoefektorowych 3/4 stopnia [ICANS] i zespołu uwalniania cytokin [CRS]) stała się główną przeszkodą w dostępie do terapii komórkami CAR-T dla osób o niskich i średnich dochodach.

Niedawno Indyjski Instytut Technologiczny w Mumbaju oraz Szpital Tata Memorial w Mumbaju nawiązały współpracę mającą na celu opracowanie nowego humanizowanego produktu CAR T CD19 (NexCAR19). Jego skuteczność jest podobna do skuteczności istniejących produktów, ale bezpieczeństwo jest wyższe. Co najważniejsze, jego koszt stanowi zaledwie jedną dziesiątą kosztów podobnych produktów w Stanach Zjednoczonych.

Podobnie jak cztery z sześciu terapii CAR-T zatwierdzonych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), NexCAR19 również atakuje CD19. Jednak w produktach dopuszczonych do obrotu w Stanach Zjednoczonych fragment przeciwciała na końcu CAR zazwyczaj pochodzi od myszy, co ogranicza jego trwałość, ponieważ układ odpornościowy rozpoznaje go jako obcy i ostatecznie usuwa. NexCAR19 dodaje ludzkie białko do końca mysiego przeciwciała.

Badania laboratoryjne wykazały, że aktywność przeciwnowotworowa „humanizowanych” przeciwciał Cars jest porównywalna z działaniem przeciwciał Cars pochodzących od myszy, ale z niższym poziomem indukowanej produkcji cytokin. W rezultacie pacjenci mają mniejsze ryzyko wystąpienia ciężkiego zespołu przewlekłego zmęczenia po terapii CAR T, co oznacza poprawę bezpieczeństwa.

Aby zminimalizować koszty, zespół badawczy NexCAR19 opracował, przetestował i wyprodukował produkt w całości w Indiach, gdzie koszty siły roboczej są niższe niż w krajach o wysokich dochodach.
Aby wprowadzić CAR do limfocytów T, naukowcy zazwyczaj używają lentiwirusów, ale są one drogie. W Stanach Zjednoczonych zakup wystarczającej liczby wektorów lentiwirusowych do badania z udziałem 50 osób mógłby kosztować 800 000 dolarów. Naukowcy z firmy rozwojowej NexCAR19 sami stworzyli nośnik genów, radykalnie obniżając koszty. Ponadto indyjski zespół badawczy znalazł tańszy sposób masowej produkcji komórek modyfikowanych genetycznie, unikając użycia drogich automatów. NexCAR19 kosztuje obecnie około 48 000 dolarów za sztukę, czyli jedną dziesiątą ceny jego amerykańskiego odpowiednika. Według szefa firmy, która opracowała NexCAR19, oczekuje się, że koszt produktu ulegnie dalszemu obniżeniu w przyszłości.

Wreszcie, zwiększone bezpieczeństwo tej metody leczenia w porównaniu z innymi produktami zatwierdzonymi przez FDA oznacza, że ​​większość pacjentów nie musi pozostawać na oddziale intensywnej terapii po leczeniu, co dodatkowo obniża koszty leczenia.

Hasmukh Jain, onkolog z Tata Memorial Centre w Mumbaju, przedstawił połączoną analizę danych z badań fazy 1 i fazy 2 leku NexCAR19 na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH) w 2023 r.
Badanie fazy 1 (n=10) było badaniem jednoośrodkowym zaprojektowanym w celu sprawdzenia bezpieczeństwa dawek 1×107 do 5×109 komórek CAR T u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (r/r DLBCL), transformującym chłoniakiem grudkowym (tFL) i pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL). Badanie fazy 2 (n=50) było badaniem wieloośrodkowym z jedną grupą, z udziałem pacjentów w wieku ≥15 lat z nawrotowymi/opornymi nowotworami złośliwymi komórek B, w tym agresywnymi i ukrytymi chłoniakami z komórek B oraz ostrą białaczką limfoblastyczną. Pacjentom podawano NexCAR19 dwa dni po podaniu fludarabiny i cyklofosfamidu. Dawka docelowa wynosiła ≥5×107/kg komórek CAR T. Pierwszorzędowym punktem końcowym był obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR), a drugorzędne punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi, zdarzenia niepożądane, przeżycie bez progresji choroby (PFS) i całkowite przeżycie (OS).
Łącznie 47 pacjentów było leczonych NexCAR19, z których 43 otrzymało dawkę docelową. Łącznie 33/43 (78%) pacjentów ukończyło ocenę 28-dniową po infuzji. ​​ORR wyniósł 70% (23/33), z czego 58% (19/33) osiągnęło całkowitą odpowiedź (CR). W kohorcie chłoniaków ORR wyniósł 71% (17/24), a CR 54% (13/24). W kohorcie białaczek odsetek CR wyniósł 66% (6/9, MRD-ujemne w 5 przypadkach). Mediana czasu obserwacji pacjentów kwalifikujących się do oceny wyniosła 57 dni (od 21 do 453 dni). Po 3 i 12 miesiącach obserwacji wszyscy dziewięciu pacjentów i trzy czwarte pacjentów utrzymało remisję.
Nie było zgonów związanych z leczeniem. Żaden z pacjentów nie miał żadnego poziomu ICANS. U 22/33 (66%) pacjentów rozwinął się CRS (61% stopnia 1/2 i 6% stopnia 3/4). Co godne uwagi, w kohorcie chłoniaka nie występował CRS powyżej stopnia 3. Cytopenia stopnia 3/4 występowała we wszystkich przypadkach. Mediana czasu trwania neutropenii wynosiła 7 dni. W dniu 28 neutropenię stopnia 3/4 obserwowano u 11/33 pacjentów (33%), a trombocytopenię stopnia 3/4 obserwowano u 7/33 pacjentów (21%). Tylko 1 pacjent (3%) wymagał przyjęcia na oddział intensywnej terapii, 2 pacjentów (6%) wymagało wsparcia wazopresorami, 18 pacjentów (55%) otrzymywało tolumab, z medianą 1 (1-4), a 5 pacjentów (15%) otrzymywało glikokortykosteroidy. Mediana długości pobytu wyniosła 8 dni (7–19 dni).
Ta kompleksowa analiza danych pokazuje, że NexCAR19 charakteryzuje się dobrą skutecznością i profilem bezpieczeństwa w nawracających/nawracających nowotworach złośliwych komórek B. Lek nie powoduje ICANS, charakteryzuje się krótszym czasem trwania cytopenii i niższą częstością występowania CRS stopnia 3/4, co czyni go jednym z najbezpieczniejszych produktów terapii komórkami CAR T CD19. Lek ten pomaga w łatwiejszym stosowaniu terapii komórkami CAR T w różnych chorobach.
Na konferencji ASH 2023 inny autor przedstawił informacje na temat wykorzystania zasobów medycznych w badaniu fazy 1/2 oraz kosztów związanych z leczeniem NexCAR19. Szacunkowy koszt produkcji NexCAR19 przy 300 pacjentach rocznie w regionalnie rozproszonym modelu produkcji wynosi około 15 000 dolarów na pacjenta. W szpitalu akademickim średni koszt leczenia klinicznego (do ostatniej wizyty kontrolnej) na pacjenta wynosi około 4400 dolarów (około 4000 dolarów w przypadku chłoniaka i 5565 dolarów w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej (B-ALL). Tylko około 14% tych kosztów przypada na pobyt w szpitalu.