Wraz z narastaniem wyzwań zawodowych, problemów w związkach i presji społecznej, depresja może się utrzymywać. U pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi po raz pierwszy, mniej niż połowa osiąga trwałą remisję. Wytyczne dotyczące wyboru leku po nieudanej drugiej terapii przeciwdepresyjnej różnią się, co sugeruje, że chociaż dostępnych jest wiele leków, różnice między nimi są niewielkie. Spośród tych leków najwięcej dowodów potwierdza skuteczność atypowych leków przeciwpsychotycznych.
W najnowszym eksperymencie przedstawiono dane z badania ESCAPE-TRD. W badaniu wzięło udział 676 pacjentów z depresją, u których nie zaobserwowano istotnej odpowiedzi na co najmniej dwa leki przeciwdepresyjne i którzy nadal przyjmowali selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, takie jak wenlafaksyna lub duloksetyna. Celem badania było porównanie skuteczności esketaminy w aerozolu do nosa z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja po 8 tygodniach od randomizacji (krótkotrwała odpowiedź), a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był brak nawrotu po 32 tygodniach od remisji po 8 tygodniach.
Wyniki pokazały, że żaden z leków nie wykazał szczególnie dobrej skuteczności, ale aerozol do nosa z esketaminą był nieznacznie skuteczniejszy (27,1% vs. 17,6%) (Rycina 1) i miał mniej działań niepożądanych, które doprowadziły do przerwania leczenia w badaniu. Skuteczność obu leków rosła z czasem: do 32. tygodnia u 49% i 33% pacjentów w grupach otrzymujących aerozol do nosa z esketaminą i kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu uzyskano remisję, a u 66% i 47% pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie (Rycina 2). W obu grupach terapeutycznych między 8. a 32. tygodniem odnotowano bardzo niewiele nawrotów.
Uderzającą cechą badania był fakt, że pacjenci, którzy zrezygnowali z udziału w badaniu, zostali uznani za pacjentów z niekorzystnymi wynikami (tj. zgrupowani z pacjentami, u których choroba nie była w remisji lub nastąpił nawrót). Większy odsetek pacjentów przerwał leczenie w grupie kwetiapiny niż w grupie esketaminy (40% w porównaniu z 23%), co może odzwierciedlać krótszy czas trwania zawrotów głowy i skutków ubocznych w postaci rozłąki związanych z esketaminą w aerozolu do nosa oraz dłuższy czas trwania sedacji i przyrostu masy ciała związanych z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu.
Było to badanie otwarte, co oznacza, że pacjenci wiedzieli, jaki rodzaj leku przyjmują. Ewaluatorzy, którzy przeprowadzali wywiady kliniczne w celu ustalenia wyników w Skali Oceny Depresji Montgomery-Eisenberga, byli lekarzami lokalnymi, a nie personelem pracującym zdalnie. Brakuje idealnych rozwiązań problemu poważnego zaślepienia i błędu antycypacyjnego, które mogą występować w badaniach leków o krótkotrwałym działaniu psychoaktywnym. Dlatego konieczne jest publikowanie danych dotyczących wpływu leków na sprawność fizyczną i jakość życia, aby upewnić się, że obserwowana różnica w skuteczności nie jest jedynie efektem placebo, ale również że różnica ta ma znaczenie kliniczne.
Istotnym paradoksem takich badań jest to, że leki przeciwdepresyjne wydają się powodować nagłe pogorszenie nastroju i nasilać tendencje samobójcze u niewielkiej liczby pacjentów. SUSTAIN 3 to długoterminowe, otwarte badanie będące kontynuacją badania fazy III SUSTAIN, w którym łącznie objęto obserwacją 2769 pacjentów – u 4,3% stwierdzono poważne psychiatryczne zdarzenia niepożądane po latach. Jednak, na podstawie danych z badania ESCAPE-TRD, podobny odsetek pacjentów w grupach esketaminy i kwetiapiny doświadczył poważnych psychiatrycznych zdarzeń niepożądanych.
Praktyczne doświadczenia z aerozolem do nosa z esketaminą są również zachęcające. Zapalenie pęcherza moczowego i upośledzenie funkcji poznawczych pozostają ryzykiem teoretycznym, a nie rzeczywistym. Podobnie, ponieważ aerozole do nosa muszą być podawane ambulatoryjnie, można zapobiec nadużywaniu, co również zwiększa szanse na regularne kontrole. Do tej pory skojarzenie racemicznej ketaminy lub innych leków, które mogą być nadużywane podczas stosowania aerozolu do nosa z esketaminą, jest rzadkie, ale nadal warto uważnie monitorować tę możliwość.
Jakie są implikacje tego badania dla praktyki klinicznej? Najważniejszym wnioskiem jest to, że jeśli pacjent nie reaguje na co najmniej dwa leki przeciwdepresyjne, prawdopodobieństwo osiągnięcia całkowitej remisji w ciągu dwóch miesięcy po dodaniu leków pozostaje niskie. Biorąc pod uwagę desperację niektórych pacjentów i ich oporność na leki, zaufanie do leczenia może zostać łatwo podważone. Czy osoba z ciężką depresją reaguje na leki? Czy pacjent jest niezadowolony z własnego zdrowia? Badanie przeprowadzone przez Reif i wsp. podkreśla potrzebę wykazywania przez klinicystów optymizmu i wytrwałości w leczeniu, bez których zbyt wielu pacjentów jest leczonych niewystarczająco.
Choć cierpliwość jest ważna, równie ważna jest szybkość leczenia zaburzeń depresyjnych. Pacjenci naturalnie chcą jak najszybciej wrócić do zdrowia. Ponieważ szanse pacjenta na odniesienie korzyści stopniowo maleją wraz z każdym niepowodzeniem leczenia przeciwdepresyjnego, należy rozważyć najpierw wypróbowanie najskuteczniejszej terapii. Jeśli jedynymi czynnikami decydującymi o wyborze leku przeciwdepresyjnego po niepowodzeniu terapii dwulekowej są skuteczność i bezpieczeństwo, badanie ESCAPE-TRD mogłoby zasadnie stwierdzić, że esketamina w aerozolu do nosa powinna być preferowana jako terapia trzeciego rzutu. Jednak terapia podtrzymująca esketaminą w aerozolu do nosa zazwyczaj wymaga cotygodniowych lub dwutygodniowych wizyt. Dlatego koszty i niedogodności mogą być czynnikami decydującymi o ich stosowaniu.
Spray do nosa z esketaminą nie będzie jedynym antagonistą glutaminianu, który wejdzie do praktyki klinicznej. Niedawna metaanaliza sugeruje, że dożylna ketamina racemiczna może być skuteczniejsza niż esketamina, a dwa duże badania porównawcze potwierdzają zasadność stosowania dożylnej ketaminy racemicznej na późniejszym etapie leczenia jako opcji terapeutycznej u pacjentów wymagających elektrowstrząsów. Wydaje się, że pomaga ona zapobiegać dalszej depresji i przejąć kontrolę nad życiem pacjenta.
Czas publikacji: 08-10-2023