aktualności

Przeszczep płuc jest akceptowaną metodą leczenia zaawansowanej choroby płuc. W ciągu ostatnich kilku dekad transplantacja płuc poczyniła znaczne postępy w zakresie badań przesiewowych i oceny biorców przeszczepów, selekcji, konserwacji i alokacji płuc dawców, technik chirurgicznych, postępowania pooperacyjnego, postępowania w przypadku powikłań oraz immunosupresji.

W ciągu ponad 60 lat przeszczep płuc ewoluował od leczenia eksperymentalnego do akceptowanego standardu leczenia zagrażających życiu chorób płuc. Pomimo powszechnych problemów, takich jak pierwotna dysfunkcja przeszczepu, przewlekła dysfunkcja płuc po przeszczepie (CLAD), zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych, nowotworów i przewlekłych problemów zdrowotnych związanych z immunosupresją, istnieje nadzieja na poprawę przeżywalności i jakości życia pacjentów poprzez dobór odpowiedniego biorcy. Chociaż przeszczepy płuc stają się coraz powszechniejsze na całym świecie, liczba operacji wciąż nie nadąża za rosnącym zapotrzebowaniem. Niniejszy przegląd koncentruje się na obecnym stanie i najnowszych postępach w transplantologii płuc, a także na przyszłych możliwościach skutecznego wdrożenia tej trudnej, ale potencjalnie zmieniającej życie terapii.

Ocena i wybór potencjalnych odbiorców
Ponieważ dostępność odpowiednich płuc dawców jest stosunkowo niewielka, ośrodki transplantacyjne mają etyczny obowiązek przydzielania narządów potencjalnym biorcom, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyść netto z przeszczepu. Tradycyjnie tacy potencjalni biorcy mają szacowane ponad 50% ryzyko zgonu z powodu choroby płuc w ciągu 2 lat i ponad 80% szansę przeżycia 5 lat po przeszczepie, zakładając, że przeszczepione płuca są w pełni funkcjonalne. Najczęstszymi wskazaniami do przeszczepu płuc są zwłóknienie płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, choroba naczyń płucnych i mukowiscydoza. Pacjenci są kierowani na podstawie zmniejszonej czynności płuc, zmniejszonej sprawności fizycznej i progresji choroby, pomimo maksymalnego stosowania leków i terapii chirurgicznych; Uwzględniane są również inne kryteria specyficzne dla danej choroby. Wyzwania prognostyczne przemawiają za wczesnymi strategiami skierowań, które umożliwiają lepsze doradztwo w zakresie stosunku korzyści do ryzyka, co usprawnia wspólne podejmowanie świadomych decyzji i daje możliwość wyeliminowania potencjalnych barier utrudniających pomyślne wyniki przeszczepu. Zespół wielodyscyplinarny oceni potrzebę przeszczepu płuc oraz ryzyko wystąpienia u pacjenta powikłań po przeszczepie spowodowanych stosowaniem leków immunosupresyjnych, takich jak ryzyko potencjalnie zagrażających życiu infekcji. Kluczowe znaczenie mają badania przesiewowe w kierunku dysfunkcji narządów pozapłucnych, sprawności fizycznej, zdrowia psychicznego, odporności ogólnoustrojowej i nowotworów. Kluczowe znaczenie ma szczegółowa ocena tętnic wieńcowych i mózgowych, czynności nerek, stanu kości, funkcji przełyku, wydolności psychospołecznej i wsparcia społecznego. Jednocześnie dba się o zachowanie transparentności, aby uniknąć nierówności w określaniu kwalifikacji do przeszczepu.

Wiele czynników ryzyka jest bardziej szkodliwych niż pojedyncze. Tradycyjne bariery utrudniające transplantację obejmują podeszły wiek, otyłość, przebyty nowotwór, ciężką chorobę i współistniejące choroby ogólnoustrojowe, ale czynniki te zostały ostatnio zakwestionowane. Wiek biorców stale rośnie i do 2021 roku 34% biorców w Stanach Zjednoczonych będzie miało ponad 65 lat, co wskazuje na coraz większy nacisk na wiek biologiczny nad wiekiem chronologicznym. Obecnie, oprócz sześciominutowego marszu, często przeprowadza się bardziej formalną ocenę kruchości, koncentrując się na rezerwach fizycznych i przewidywanych reakcjach na czynniki stresogenne. Kruchość jest związana z niekorzystnymi wynikami po przeszczepie płuc, a kruchość jest zazwyczaj związana ze składem ciała. Metody obliczania otyłości i składu ciała stale ewoluują, koncentrując się mniej na BMI, a bardziej na zawartości tkanki tłuszczowej i masie mięśniowej. Opracowywane są narzędzia, które obiecują ilościową ocenę chwiejności, oligomiozy i odporności, aby lepiej przewidywać zdolność do powrotu do zdrowia po przeszczepie płuc. Dzięki przedoperacyjnej rehabilitacji płuc możliwe jest zmodyfikowanie składu ciała i osłabienia, co poprawia wyniki leczenia.

W przypadku ostrego stanu krytycznego, określenie stopnia osłabienia i zdolności do powrotu do zdrowia jest szczególnie trudne. Przeszczepy u pacjentów poddawanych wentylacji mechanicznej były wcześniej rzadkie, ale obecnie stają się coraz powszechniejsze. Ponadto, w ostatnich latach wzrosło wykorzystanie pozaustrojowego podtrzymywania życia jako leczenia przejściowego przed przeszczepem. Postęp technologiczny i dostęp naczyniowy umożliwił świadomym, starannie wyselekcjonowanym pacjentom poddawanym pozaustrojowemu podtrzymywaniu życia udział w procedurach świadomej zgody i rehabilitacji fizycznej, a także osiągnięcie wyników po przeszczepie podobnych do tych, jakie uzyskali pacjenci, którzy nie wymagali pozaustrojowego podtrzymywania życia przed przeszczepem.
Współistniejące choroby układowe były wcześniej uważane za bezwzględne przeciwwskazanie, ale ich wpływ na wyniki po przeszczepie musi być obecnie szczegółowo oceniany. Biorąc pod uwagę, że immunosupresja związana z przeszczepem zwiększa prawdopodobieństwo nawrotu nowotworu, wcześniejsze wytyczne dotyczące nowotworów złośliwych istniejących wcześniej podkreślały wymóg, aby pacjenci byli wolni od nowotworu przez pięć lat przed umieszczeniem na liście oczekujących na przeszczep. Jednak wraz ze wzrostem skuteczności terapii przeciwnowotworowych zaleca się obecnie ocenę prawdopodobieństwa nawrotu nowotworu w odniesieniu do konkretnego pacjenta. Tradycyjnie przeciwwskazane były układowe choroby autoimmunologiczne, co jest problematyczne, ponieważ zaawansowana choroba płuc zazwyczaj ogranicza oczekiwaną długość życia takich pacjentów. Nowe wytyczne zalecają, aby przeszczep płuc był poprzedzony bardziej ukierunkowaną oceną i leczeniem choroby w celu zmniejszenia objawów, które mogą niekorzystnie wpływać na wyniki, takich jak problemy z przełykiem związane ze sklerodermią.
Krążące przeciwciała przeciwko określonym podklasom HLA mogą powodować u niektórych potencjalnych biorców alergię na określone narządy dawcy, co skutkuje dłuższym czasem oczekiwania, mniejszym prawdopodobieństwem przeszczepu, ostrym odrzuceniem narządu i zwiększonym ryzykiem CLAD. Jednak niektóre przeszczepy między przeciwciałami potencjalnego biorcy a typami dawcy osiągnęły podobne wyniki po zastosowaniu przedoperacyjnych schematów odczulania, w tym wymiany osocza, dożylnej immunoglobuliny i terapii anty-B.

Wybór i zastosowanie płuca dawcy
Donacja narządów to akt altruistyczny. Uzyskanie zgody dawcy i poszanowanie jego autonomii to najważniejsze czynniki etyczne. Płuca dawcy mogą ulec uszkodzeniu w wyniku urazu klatki piersiowej, resuscytacji krążeniowo-oddechowej, zachłyśnięcia, zatoru, urazu lub infekcji związanej z respiratorem, a także urazu neurogennego, dlatego wiele płuc dawcy nie nadaje się do przeszczepu. ISHLT (Międzynarodowe Towarzystwo Transplantacji Serca i Płuc)
Transplantacja płuc definiuje ogólnie akceptowane kryteria dawstwa, które różnią się w zależności od ośrodka transplantacyjnego. W rzeczywistości bardzo niewielu dawców spełnia „idealne” kryteria dawstwa płuc (Rysunek 2). Zwiększone wykorzystanie płuc od dawców osiągnięto dzięki złagodzeniu kryteriów dawstwa (tj. dawców niespełniających konwencjonalnych, idealnych standardów), starannej ocenie, aktywnej opiece nad dawcą oraz ocenie in vitro (Rysunek 2). Wywiad z aktywnym paleniem tytoniu przez dawcę stanowi czynnik ryzyka pierwotnej dysfunkcji przeszczepu u biorcy, ale ryzyko zgonu w wyniku wykorzystania takich narządów jest ograniczone i należy je rozważyć w kontekście konsekwencji śmiertelności wynikających z długiego oczekiwania na płuco od dawcy, który nigdy nie palił. Wykorzystanie płuc od starszych (powyżej 70. roku życia) dawców, którzy zostali poddani rygorystycznej selekcji i nie mają innych czynników ryzyka, może zapewnić podobne wyniki w zakresie przeżywalności biorcy i funkcji płuc, jak w przypadku dawców młodszych.

Właściwa opieka nad dawcami wielu narządów i rozważenie ewentualnego oddania płuc są niezbędne, aby zapewnić wysokie prawdopodobieństwo kwalifikowania się płuc dawcy do przeszczepu. Chociaż niewiele z obecnie dostarczanych płuc spełnia tradycyjną definicję idealnego płuca dawcy, złagodzenie tych kryteriów mogłoby prowadzić do pomyślnego wykorzystania narządów bez pogorszenia wyników. Standaryzowane metody konserwacji płuc pomagają chronić integralność narządu przed jego wszczepieniem biorcy. Narządy mogą być transportowane do ośrodków transplantacyjnych w różnych warunkach, takich jak kriokonserwacja lub perfuzja mechaniczna w hipotermii lub w normalnej temperaturze ciała. Płuca, które nie są uznawane za kwalifikujące się do natychmiastowego przeszczepu, mogą zostać poddane dalszej obiektywnej ocenie i poddane leczeniu metodą perfuzji płuc in vitro (EVLP) lub przechowywane przez dłuższy czas w celu pokonania barier organizacyjnych utrudniających transplantację. Rodzaj przeszczepu płuc, procedura i wsparcie śródoperacyjne zależą od potrzeb pacjenta oraz doświadczenia i preferencji chirurga. W przypadku potencjalnych biorców przeszczepu płuc, których stan zdrowia drastycznie się pogarsza w trakcie oczekiwania na przeszczep, pozaustrojowe podtrzymywanie funkcji życiowych może być rozważone jako leczenie przejściowe przed przeszczepem. Wczesne powikłania pooperacyjne mogą obejmować krwawienie, niedrożność dróg oddechowych lub zespolenie naczyniowe oraz zakażenie rany. Uszkodzenie nerwu przeponowego lub błędnego w klatce piersiowej może prowadzić do innych powikłań, odpowiednio wpływających na czynność przepony i opróżnianie żołądka. Płuco dawcy może ulec wczesnemu ostremu uszkodzeniu płuc po implantacji i reperfuzji, tj. pierwotnej dysfunkcji przeszczepu. Istotne jest klasyfikowanie i leczenie stopnia ciężkości pierwotnej dysfunkcji przeszczepu, która wiąże się z wysokim ryzykiem przedwczesnej śmierci. Ponieważ potencjalne uszkodzenie płuc dawcy występuje w ciągu kilku godzin od pierwotnego urazu mózgu, leczenie płuc powinno obejmować prawidłową wentylację, reekspansję pęcherzyków płucnych, bronchoskopię oraz aspirację i płukanie (w celu pobrania próbek posiewu), zarządzanie płynami pacjenta oraz korektę ułożenia klatki piersiowej. ABO oznacza grupę krwi A, B, AB i 0, CVP oznacza centralne ciśnienie żylne, DCD oznacza dawcę płuc po śmierci sercowej, ECMO oznacza pozaustrojowe natlenianie błonowe, EVLW oznacza pozanaczyniową wodę płucną, PaO2/FiO2 oznacza stosunek ciśnienia parcjalnego tlenu w tętnicy do stężenia wdychanego tlenu, a PEEP oznacza dodatnie ciśnienie końcowo-wydechowe. PiCCO reprezentuje rzut serca na fali wskaźnika tętna.
W niektórych krajach odsetek pacjentów ze zgonem sercowym po przeszczepieniu płuca z kontrolowanego źródła (DCD) wzrósł do 30-40%, a podobne wskaźniki ostrego odrzucenia narządu, CLAD i przeżycia osiągnięto. Tradycyjnie należy unikać przeszczepiania narządów od dawców zakażonych wirusem zakaźnym biorcom niezakażonym; jednak w ostatnich latach leki przeciwwirusowe działające bezpośrednio przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) umożliwiły bezpieczne przeszczepienie płuc dawców zakażonych wirusem HCV biorcom niezakażonym wirusem HCV. Podobnie, płuca dawców zakażonych wirusem niedoboru odporności ludzkiej (HIV) można przeszczepić biorcom zakażonym wirusem HIV, a płuca dawców zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) biorcom zaszczepionym przeciwko HBV i posiadającym odporność. Odnotowano przypadki przeszczepów płuc od dawców zakażonych wirusem SARS-CoV-2 w fazie aktywnej lub w przeszłości. Potrzebujemy więcej dowodów, aby ustalić, czy zakażanie płuc dawcy wirusami zakaźnymi w celu przeszczepu jest bezpieczne.
Ze względu na złożoność procesu pozyskiwania wielu narządów, ocena jakości płuc dawcy jest trudna. Zastosowanie systemu perfuzji płuc in vitro do oceny pozwala na bardziej szczegółową ocenę funkcji płuc dawcy i możliwości ich naprawy przed użyciem (Rysunek 2). Ponieważ płuco dawcy jest bardzo podatne na urazy, system perfuzji płuc in vitro stanowi platformę do podawania specyficznych terapii biologicznych w celu naprawy uszkodzonego płuca dawcy (Rysunek 2). Dwa randomizowane badania wykazały, że perfuzja płuc dawcy w normalnej temperaturze ciała in vitro, spełniająca konwencjonalne kryteria, jest bezpieczna i że zespół transplantacyjny może w ten sposób wydłużyć czas konserwacji. Donoszono, że konserwacja płuc dawcy w wyższej hipotermii (6–10°C) zamiast w temperaturze 0–4°C na lodzie poprawia zdrowie mitochondriów, zmniejsza uszkodzenia i poprawia funkcję płuc. W przypadku półselektywnych przeszczepów jednodniowych donoszono, że dłuższe przechowywanie przez noc pozwala uzyskać dobre wyniki po przeszczepie. Obecnie trwa duże badanie bezpieczeństwa, porównujące konserwację w temperaturze 10°C ze standardową kriokonserwacją (numer rejestracyjny NCT05898776 w serwisie ClinicalTrials.gov). Coraz częściej promuje się terminowe pobieranie narządów za pośrednictwem ośrodków opieki wielonarządowej i poprawę funkcji narządów za pośrednictwem ośrodków naprawczych, aby umożliwić wykorzystanie narządów lepszej jakości do przeszczepów. Wpływ tych zmian na ekosystem transplantacyjny jest nadal oceniany.
Aby zachować kontrolowane narządy pobrane od dawców z DCD, miejscowa perfuzja w prawidłowej temperaturze ciała in situ za pomocą pozaustrojowego utlenowania krwi (ECMO) może być stosowana do oceny funkcji narządów jamy brzusznej oraz wspomagania bezpośredniego pozyskiwania i konserwacji narządów klatki piersiowej, w tym płuc. Doświadczenie z przeszczepianiem płuc po miejscowej perfuzji w prawidłowej temperaturze ciała w obrębie klatki piersiowej i jamy brzusznej jest ograniczone, a wyniki są zróżnicowane. Istnieją obawy, że procedura ta może spowodować uszkodzenie u zmarłych dawców i naruszyć podstawowe zasady etyczne dotyczące pobierania narządów. Dlatego też miejscowa perfuzja w prawidłowej temperaturze ciała nie jest jeszcze dozwolona w wielu krajach.

Rak
Częstość występowania nowotworów w populacji po przeszczepie płuc jest wyższa niż w populacji ogólnej, a rokowanie jest zazwyczaj niepomyślne, odpowiadając za 17% zgonów. Rak płuc i potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna (PTLD) są najczęstszymi przyczynami zgonów związanych z rakiem. Długotrwała immunosupresja, skutki wcześniejszego palenia tytoniu lub ryzyko współistniejącej choroby płuc prowadzą do ryzyka rozwoju raka płuca u jednego biorcy płuca, ale w rzadkich przypadkach subkliniczny rak płuca przeniesiony od dawcy może również wystąpić w przeszczepionych płucach. Rak skóry inny niż czerniak jest najczęstszym nowotworem u biorców przeszczepów, dlatego regularne monitorowanie raka skóry jest niezbędne. PTLD z komórek B wywołana wirusem Epsteina-Barr jest istotną przyczyną choroby i zgonów. Chociaż PTLD może ustąpić przy minimalnej immunosupresji, zazwyczaj wymagana jest terapia ukierunkowana na komórki B z zastosowaniem rytuksymabu, chemioterapii systemowej lub obu tych metod.
Przeżywalność i długoterminowe wyniki
Przeżywalność po przeszczepie płuc pozostaje ograniczona w porównaniu z przeszczepami innych narządów, ze średnią 6,7 roku, a w ciągu trzech dekad poczyniono niewielki postęp w zakresie długoterminowych wyników leczenia pacjentów. Jednak wielu pacjentów doświadczyło znacznej poprawy jakości życia, stanu fizycznego i innych zgłaszanych przez pacjentów wyników. Aby przeprowadzić bardziej kompleksową ocenę efektów terapeutycznych przeszczepu płuc, konieczne jest zwrócenie większej uwagi na wyniki zgłaszane przez tych pacjentów. Istotną niezaspokojoną potrzebą kliniczną jest zajęcie się kwestią śmierci biorcy z powodu śmiertelnych powikłań opóźnionej niewydolności przeszczepu lub przedłużonej immunosupresji. W przypadku biorców przeszczepu płuca należy zapewnić aktywną opiekę długoterminową, która wymaga pracy zespołowej w celu ochrony ogólnego stanu zdrowia biorcy poprzez monitorowanie i utrzymanie funkcji przeszczepu z jednej strony, minimalizowanie niekorzystnych skutków immunosupresji z drugiej strony oraz wspieranie zdrowia fizycznego i psychicznego biorcy z drugiej strony (Rycina 1).
Przyszły kierunek
Transplantacja płuc to metoda leczenia, która w krótkim czasie znacznie się rozwinęła, ale wciąż nie osiągnęła swojego pełnego potencjału. Niedobór odpowiednich płuc do przeszczepu pozostaje poważnym wyzwaniem, a nowe metody oceny i opieki nad dawcami, leczenia i naprawy płuc dawców oraz poprawy konserwacji dawców wciąż są opracowywane. Konieczne jest udoskonalenie zasad alokacji narządów poprzez lepsze dopasowanie dawców i biorców, aby jeszcze bardziej zwiększyć korzyści netto. Rośnie zainteresowanie diagnostyką odrzutu lub infekcji za pomocą diagnostyki molekularnej, szczególnie z wykorzystaniem wolnego DNA pochodzącego od dawcy, lub ukierunkowaniem na minimalizację immunosupresji; jednak przydatność tej diagnostyki jako uzupełnienia obecnych klinicznych metod monitorowania przeszczepu pozostaje do ustalenia.
Dziedzina transplantacji płuc rozwinęła się dzięki tworzeniu konsorcjów (np. ClinicalTrials.gov, numer rejestracyjny NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org). Współpraca pomoże w zapobieganiu i leczeniu pierwotnej dysfunkcji przeszczepu, prognozowaniu CLAD, wczesnej diagnostyce i endotypowaniu punktów wewnętrznych, a także w udoskonaleniu zespołu. Poczyniono szybsze postępy w badaniach nad pierwotną dysfunkcją przeszczepu, odrzuceniem zależnym od przeciwciał, mechanizmami ALAD i CLAD. Minimalizacja skutków ubocznych i zmniejszenie ryzyka ALAD i CLAD poprzez spersonalizowaną terapię immunosupresyjną, a także określenie wyników leczenia zorientowanych na pacjenta i uwzględnienie ich w pomiarach wyników, będą kluczowe dla poprawy długoterminowego sukcesu przeszczepu płuc.