aktualności

Choroba Alzheimera, najczęstsza przypadłość osób starszych, dotyka większość ludzi.

Jednym z wyzwań w leczeniu choroby Alzheimera jest ograniczenie dostępu leków terapeutycznych do tkanki mózgowej ze względu na barierę krew-mózg. Badanie wykazało, że zogniskowane ultradźwięki o niskiej intensywności pod kontrolą MRI mogą odwracalnie otwierać barierę krew-mózg u pacjentów z chorobą Alzheimera lub innymi zaburzeniami neurologicznymi, w tym chorobą Parkinsona, guzami mózgu i stwardnieniem zanikowym bocznym.

Niedawne, niewielkie badanie typu proof-of-concept przeprowadzone w Instytucie Neurobiologii Rockefellera na Uniwersytecie Zachodniej Wirginii wykazało, że pacjenci z chorobą Alzheimera, którym podano wlew adukanumabu w połączeniu ze zogniskowanymi ultradźwiękami, tymczasowo otworzyli barierę krew-mózg, znacząco zmniejszając obciążenie mózgu beta-amyloidem (Aβ) w badaniu klinicznym. Badania te mogą otworzyć nowe możliwości leczenia zaburzeń mózgu.

Bariera krew-mózg chroni mózg przed szkodliwymi substancjami, umożliwiając jednocześnie przenikanie niezbędnych składników odżywczych. Uniemożliwia ona również dostarczanie leków do mózgu, co stanowi wyzwanie szczególnie dotkliwe w leczeniu choroby Alzheimera. Wraz ze starzeniem się społeczeństwa, liczba osób z chorobą Alzheimera rośnie z roku na rok, a możliwości jej leczenia są ograniczone, co stanowi duże obciążenie dla opieki zdrowotnej. Adukanumab to monoklonalne przeciwciało wiążące beta-amyloid (Aβ), które zostało zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia choroby Alzheimera, ale jego przenikanie przez barierę krew-mózg jest ograniczone.

Skupione ultradźwięki wytwarzają fale mechaniczne, które indukują oscylacje między kompresją a rozcieńczeniem. Po wstrzyknięciu do krwi i wystawieniu na działanie pola ultradźwiękowego, pęcherzyki ściskają się i rozszerzają bardziej niż otaczająca tkanka i krew. Oscylacje te powodują naprężenia mechaniczne na ścianie naczynia krwionośnego, powodując rozciąganie i otwieranie ścisłych połączeń między komórkami śródbłonka (rysunek poniżej). W rezultacie integralność bariery krew-mózg zostaje naruszona, co umożliwia dyfuzję cząsteczek do mózgu. Bariera krew-mózg goi się samoistnie w ciągu około sześciu godzin.

Rysunek przedstawia wpływ kierunkowych ultradźwięków na ściany naczyń włosowatych, gdy w naczyniach krwionośnych obecne są pęcherzyki o wielkości mikrometrów. Ze względu na wysoką ściśliwość gazu, pęcherzyki kurczą się i rozszerzają bardziej niż otaczająca tkanka, powodując naprężenia mechaniczne komórek śródbłonka. Proces ten powoduje rozwarcie ścisłych połączeń i może również powodować odpadanie zakończeń astrocytów od ścian naczyń krwionośnych, co narusza integralność bariery krew-mózg i sprzyja dyfuzji przeciwciał. Ponadto, komórki śródbłonka wystawione na działanie zogniskowanych ultradźwięków zwiększyły swoją aktywną aktywność transportu wakuolarnego i zahamowały funkcję pompy wypływowej, zmniejszając tym samym usuwanie przeciwciał z mózgu. Rysunek B przedstawia schemat leczenia, który obejmuje tomografię komputerową (TK) i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w celu opracowania planu leczenia ultradźwiękami, pozytonową tomografię emisyjną (PET) z 18F-flubitabanem na początku badania, infuzję przeciwciał przed leczeniem zogniskowanymi ultradźwiękami oraz infuzję mikropęcherzykową w trakcie leczenia, a także monitorowanie akustyczne sygnałów ultradźwiękowych rozpraszanych mikropęcherzykowo, wykorzystywanych do kontroli leczenia. Obrazy uzyskane po terapii zogniskowanymi ultradźwiękami obejmowały obrazowanie T1-zależne MRI z kontrastem, które wykazało otwarcie bariery krew-mózg w obszarze poddanym działaniu ultradźwięków. Obrazy tego samego obszaru po 24–48 godzinach terapii zogniskowanymi ultradźwiękami wykazały całkowite wygojenie bariery krew-mózg. Badanie PET z zastosowaniem 18F-flubitabanu, przeprowadzone 26 tygodni później u jednego z pacjentów, wykazało obniżone stężenie Aβ w mózgu po leczeniu. Rysunek C przedstawia konfigurację zogniskowanych ultradźwięków pod kontrolą MRI podczas leczenia. Hemisferyczny hełm przetwornika zawiera ponad 1000 źródeł ultradźwięków, które zbiegają się w jednym punkcie ogniskowym w mózgu pod kontrolą MRI w czasie rzeczywistym.

W 2001 roku po raz pierwszy wykazano, że skoncentrowane ultradźwięki indukują otwarcie bariery krew-mózg w badaniach na zwierzętach, a późniejsze badania przedkliniczne wykazały, że skoncentrowane ultradźwięki mogą zwiększać wchłanianie i skuteczność leków. Od tego czasu stwierdzono, że skoncentrowane ultradźwięki mogą bezpiecznie otwierać barierę krew-mózg u pacjentów z chorobą Alzheimera, którzy nie przyjmują leków, a także mogą dostarczać przeciwciała do mózgu w przypadku przerzutów raka piersi.

Proces dostarczania mikropęcherzyków

Mikropęcherzyki to ultrasonograficzny środek kontrastowy, który jest zazwyczaj używany do obserwacji przepływu krwi i naczyń krwionośnych w diagnostyce ultrasonograficznej. Podczas terapii ultradźwiękowej dożylnie wstrzykiwano zawiesinę oktafluoropropanu w postaci pęcherzyków apirogennych, pokrytych fosfolipidami (ryc. 1B). Mikropęcherzyki charakteryzują się wysoką polidyspersją, a ich średnica waha się od poniżej 1 μm do ponad 10 μm. Oktafluoropropan jest stabilnym gazem, który nie ulega metabolizmowi i może być wydalany przez płuca. Otoczka lipidowa, która otacza i stabilizuje pęcherzyki, składa się z trzech naturalnych lipidów ludzkich, które są metabolizowane w sposób podobny do endogennych fosfolipidów.

Generowanie skupionych ultradźwięków

Skupione ultradźwięki są generowane przez półkulisty hełm z przetwornikiem, który otacza głowę pacjenta (rysunek 1C). Hełm jest wyposażony w 1024 niezależnie sterowane źródła ultradźwięków, które są naturalnie skupiane w centrum półkuli. Źródła te są zasilane sinusoidalnymi napięciami o częstotliwości radiowej i emitują fale ultradźwiękowe, generowane za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Pacjent nosi hełm, a wokół głowy krąży odgazowana woda, ułatwiając transmisję ultradźwięków. Ultradźwięki przenikają przez skórę i czaszkę do mózgu.

Zmiany grubości i gęstości czaszki wpływają na propagację ultradźwięków, co powoduje nieznacznie inny czas dotarcia ultradźwięków do zmiany chorobowej. To zniekształcenie można skorygować, uzyskując dane z tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości, aby uzyskać informacje o kształcie, grubości i gęstości czaszki. Model symulacji komputerowej może obliczyć skompensowane przesunięcie fazowe każdego sygnału sterującego, aby przywrócić ostrość ostrości. Kontrolując fazę sygnału RF, ultradźwięki mogą być elektronicznie ogniskowane i pozycjonowane w celu pokrycia dużych obszarów tkanki bez przesuwania układu źródeł ultradźwięków. Położenie tkanki docelowej jest określane za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego głowy w kasku. Objętość docelowa jest wypełniana trójwymiarową siatką punktów zakotwiczenia ultradźwiękowego, które emitują fale ultradźwiękowe w każdym punkcie zakotwiczenia przez 5-10 ms, powtarzając to co 3 sekundy. Moc ultradźwięków jest stopniowo zwiększana, aż do wykrycia pożądanego sygnału rozpraszania pęcherzyków, a następnie utrzymywana przez 120 sekund. Proces ten jest powtarzany na innych siatkach, aż do całkowitego pokrycia objętości docelowej.

Otwarcie bariery krew-mózg wymaga, aby amplituda fal dźwiękowych przekroczyła określony próg. Po przekroczeniu którego przepuszczalność bariery wzrasta wraz ze wzrostem amplitudy ciśnienia, aż do uszkodzenia tkanek, objawiającego się egzosmozą erytrocytów, krwawieniem, apoptozą i martwicą, które często wiążą się z zapadaniem się pęcherzyków (tzw. kawitacją bezwładnościową). Próg ten zależy od rozmiaru mikropęcherzyków i materiału, z którego zbudowane są ich powłoki. Dzięki wykrywaniu i interpretacji sygnałów ultradźwiękowych rozproszonych przez mikropęcherzyki, ekspozycja może być utrzymywana w bezpiecznym zakresie.

Po zabiegu ultrasonograficznym, wykonano MRI w sekwencji T1 z kontrastem, aby określić, czy bariera krew-mózg była otwarta w miejscu docelowym, a obrazy T2-zależne potwierdzono, czy doszło do wynaczynienia lub krwawienia. Obserwacje te stanowią wskazówki do ewentualnego dostosowania innych metod leczenia.

Ocena i perspektywy efektu terapeutycznego

Naukowcy określili ilościowo wpływ leczenia na poziom Aβ w mózgu, porównując wyniki pozytonowej tomografii emisyjnej z 18F-flubitabanem przed i po leczeniu, aby ocenić różnicę w objętości Aβ między obszarem leczonym a podobnym obszarem A po przeciwnej stronie. Wcześniejsze badania tego samego zespołu wykazały, że samo skupienie ultradźwięków może nieznacznie obniżyć poziom Aβ. Redukcja obserwowana w tym badaniu była nawet większa niż w poprzednich badaniach.

W przyszłości rozszerzenie leczenia na obie półkule mózgu będzie miało kluczowe znaczenie dla oceny jego skuteczności w opóźnianiu postępu choroby. Ponadto konieczne są dalsze badania w celu określenia długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności, a także opracowanie opłacalnych urządzeń terapeutycznych, które nie wymagają obrazowania metodą rezonansu magnetycznego online, aby były powszechnie dostępne. Niemniej jednak, odkrycia te wzbudziły optymizm, że leczenie i leki usuwające Aβ mogą ostatecznie spowolnić postęp choroby Alzheimera.