aktualności

Dzisiaj chiński, samodzielnie opracowany, kontrolowany placebo lek małocząsteczkowy, Zenotevir, znajduje się na liście. NEJM> . To badanie, opublikowane po zakończeniu pandemii COVID-19, gdy epidemia weszła w fazę nowej normalnej epidemii, ujawnia zawiły proces badań klinicznych leku, rozpoczętych w trakcie pandemii, i stanowi dobre doświadczenie w zakresie awaryjnego zatwierdzania kolejnego wybuchu nowych chorób zakaźnych.

Spektrum chorób wywołanych przez wirusowe zakażenia układu oddechowego jest szerokie i obejmuje infekcję bezobjawową, objawową (łagodne do umiarkowanych przypadków bez hospitalizacji), ciężką (wymagającą hospitalizacji) oraz zgon. Dobrze byłoby, gdyby te wymiary obserwacji klinicznej można było uwzględnić w badaniu klinicznym w celu oceny korzyści ze stosowania leku przeciwwirusowego, jednak w przypadku szczepu, który staje się mniej wirulentny w trakcie pandemii, kluczowe jest wybranie głównego celu klinicznego i obiektywna ocena skuteczności leku przeciwwirusowego.

Cele badawcze leków przeciwwirusowych można z grubsza podzielić na zmniejszenie śmiertelności, promowanie poprawy stanu pacjenta w ciężkim przebiegu choroby, łagodzenie objawów choroby, skracanie czasu ich trwania oraz zapobieganie infekcjom. Na różnych etapach epidemii, wybrane kliniczne punkty końcowe często znacznie się różnią. Obecnie nie wykazano, aby którykolwiek z leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu COVID-19 miał pozytywny wpływ na zmniejszenie śmiertelności i promowanie ciężkiej remisji.

W przypadku leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia COVID-19, badania kliniczne nematawiru/rytonawiru obejmowały odpowiednio EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) i EPIC-PEP (NCT05047601). Trzy cele obejmowały zmniejszenie ciężkości choroby, skrócenie czasu trwania objawów i zapobieganie zakażeniom. Jedynie badanie EPIC-HR wykazało, że nematawir/rytonawir zmniejsza ciężkość choroby, a w przypadku dwóch ostatnich punktów końcowych nie uzyskano żadnych pozytywnych wyników.

Wraz z transformacją szczepu epidemicznego COVID-19 w omikron i znacznym wzrostem wskaźnika szczepień, częstość przenoszenia masy ciała w grupach wysokiego ryzyka znacznie spadła i trudno jest uzyskać pozytywne wyniki, przyjmując projekt badania podobny do EPIC-HR, w którym przeniesienie masy ciała jest punktem końcowym. Na przykład NEJM opublikował badanie porównawcze VV116 z Nematavirem/Ritonavirem [2], pokazujące, że pierwszy nie jest gorszy od drugiego pod względem czasu do trwałego powrotu do zdrowia klinicznego u dorosłych z łagodnym do umiarkowanego Covid-19, u których istnieje ryzyko progresji. Jednak pierwsze badanie kliniczne VV116 wykorzystywało odwrócenie masy ciała jako punkt końcowy badania, a wraz z szybkim rozwojem epidemii trudno było zaobserwować oczekiwaną liczbę zdarzeń. Badania te sugerują, że sposób oceny skuteczności klinicznej nowego leku i jaki pierwotny punkt końcowy powinien być stosowany jako kryterium oceny skuteczności stały się ważnymi problemami badań klinicznych w przypadku szybkiej ewolucji choroby, zwłaszcza szybkiego zmniejszenia wskaźnika konwersji masy ciała.

Badanie Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, w którym uwzględniono 14 objawów COVID-19, a czas ustąpienia objawów wykorzystano jako punkt końcowy, również dało wyniki negatywne. Możemy postawić trzy hipotezy: 1. Kryteria skuteczności są wiarygodne, co oznacza, że ​​nematawir jest nieskuteczny w łagodzeniu objawów klinicznych COVID-19; 2. Leki są skuteczne, ale standardy skuteczności są zawodne; 3. Standard skuteczności nie jest wiarygodny, a lek jest również nieskuteczny w tym wskazaniu.

W miarę jak niezależne chińskie leki przeciwwirusowe na COVID-19 przechodzą z fazy laboratoryjnej do fazy badań klinicznych, stajemy przed poważnym problemem – brakiem kryteriów oceny skuteczności klinicznej. Powszechnie wiadomo, że każdy kluczowy aspekt projektu badania klinicznego jest poprawny i możliwe jest udowodnienie skuteczności leku. Sposób, w jaki traktujemy te negatywne wyniki, decyduje o tym, czy niezależne chińskie leki innowacyjne odniosą sukces.

Jeśli czas ustąpienia objawów COVID-19 nie jest odpowiednim punktem końcowym do oceny leków przeciw SARS-CoV-2, oznacza to, że niezależne chińskie innowacyjne leki mogą jedynie kontynuować ocenę i zmniejszać wagę, aby udowodnić swoją skuteczność. Ta droga badań i rozwoju zostanie ukończona po szybkim zakończeniu pandemii i stopniowym ugruntowaniu się odporności zbiorowej. Okno dla osiągnięcia celów badań klinicznych z lekką wagą jako głównym punktem końcowym zamyka się.

18 stycznia 2023 r. w czasopiśmie „New England Journal of Medicine” (NEJM) [3] opublikowano wyniki badania klinicznego fazy 2–3 leczenia łagodnym do umiarkowanego zakażeniem nowym koronawirusem Cenotevirem, przeprowadzonego przez Cao Bin i wsp. Badania te wskazują na mądrość w zakresie sposobów przezwyciężania braku kryteriów oceny skuteczności leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu COVID-19 w badaniach klinicznych.

To badanie kliniczne, zarejestrowane na stronie clinicaltrials.gov 8 sierpnia 2021 r. (NCT05506176), jest pierwszym kontrolowanym placebo badaniem klinicznym fazy 3 chińskiego, innowacyjnego leku przeciw COVID-19. W tym badaniu fazy 2-3, z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym i kontrolowanym placebo, pacjenci z łagodnym do umiarkowanego przebiegiem COVID-19 w ciągu 3 dni od wystąpienia objawów zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustnie senotowir/rytonawir (750 mg/100 mg) dwa razy dziennie lub placebo przez 5 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas utrzymywania się ustąpienia 11 głównych objawów, tj. powrót do zdrowia po 2 dniach bez efektu odbicia.

W tym artykule możemy znaleźć nowy punkt końcowy dla „11 podstawowych objawów” łagodnej choroby. Badacze nie wykorzystali 14 objawów COVID-19 z badania klinicznego EPIC-SR ani nie wykorzystali przesunięcia masy ciała jako głównego punktu końcowego.

W badaniu wzięło udział łącznie 1208 pacjentów, z których 603 przydzielono do grupy leczonej senotewirem, a 605 do grupy otrzymującej placebo. Wyniki badania wykazały, że wśród pacjentów z MIT-1, którzy otrzymali leczenie farmakologiczne w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów, czas ustępowania objawów COVID-19 w grupie otrzymującej senotewir był istotnie krótszy niż w grupie placebo (180,1 godziny [95% CI, 162,1–201,6] w porównaniu z 216,0 godzinami [95% CI, 203,4–228,1]; mediana różnicy, -35,8 godziny [95% CI, -60,1 do -12,4]; p = 0,006). W 5. dniu rekrutacji redukcja wiremii w porównaniu z wartością wyjściową była większa w grupie senotewiru niż w grupie placebo (średnia różnica [±SE], -1,51±0,14 log10 kopii/ml; 95% CI, -1,79 do -1,24). Ponadto wyniki badania dotyczące wszystkich drugorzędnych punktów końcowych i analizy populacji podgrup sugerowały, że zenotewir może skrócić czas trwania objawów u pacjentów z COVID-19. Wyniki te w pełni potwierdzają, że cenotewir przynosi znaczące korzyści w tym wskazaniu.

Niezwykle cennym aspektem tego badania jest przyjęcie nowego kryterium oceny skuteczności. Z załącznika do artykułu wynika, że ​​autorzy poświęcili znaczną ilość czasu na wykazanie wiarygodności tego punktu końcowego skuteczności, w tym spójności powtarzanych pomiarów 11 objawów podstawowych i ich związku z 14 objawami. Populacje wrażliwe, zwłaszcza osoby z chorobami współistniejącymi i osoby otyłe, odnoszą większe korzyści z badania. Potwierdza to wiarygodność badania z wielu punktów widzenia, a także wskazuje, że cenotewir przeszedł drogę od wartości badawczej do wartości klinicznej. Publikacja wyników tego badania pozwala nam zobaczyć sukces chińskich naukowców w kreatywnym rozwiązywaniu problemów uznanych na arenie międzynarodowej. Wraz z rozwojem innowacyjnych leków w naszym kraju nieuchronnie będziemy mierzyć się z podobnymi problemami w projektowaniu badań klinicznych, które będą wymagały przełamania w przyszłości.