aktualności

Efekt placebo odnosi się do poczucia poprawy stanu zdrowia organizmu ludzkiego, wynikającego z pozytywnych oczekiwań po otrzymaniu nieskutecznego leczenia, natomiast odpowiadający mu efekt anty-placebo to spadek skuteczności spowodowany negatywnymi oczekiwaniami po otrzymaniu aktywnych leków lub występowanie działań niepożądanych spowodowanych negatywnymi oczekiwaniami po otrzymaniu placebo, co może prowadzić do pogorszenia stanu. Są one powszechnie obecne w leczeniu klinicznym i badaniach naukowych i mogą wpływać na skuteczność i wyniki leczenia pacjentów.

Efekt placebo i efekt anty-placebo to efekty generowane odpowiednio przez pozytywne i negatywne oczekiwania pacjentów co do własnego stanu zdrowia. Efekty te mogą występować w różnych środowiskach klinicznych, w tym przy stosowaniu leków aktywnych lub placebo w leczeniu w praktyce klinicznej lub badaniach klinicznych, uzyskiwaniu świadomej zgody, udzielaniu informacji medycznych oraz prowadzeniu działań z zakresu promocji zdrowia publicznego. Efekt placebo prowadzi do korzystnych rezultatów, natomiast efekt anty-placebo – do skutków szkodliwych i niebezpiecznych.

Różnice w reakcji na leczenie i objawach u różnych pacjentów można częściowo przypisać efektom placebo i anty-placebo. W praktyce klinicznej częstość i intensywność efektów placebo są trudne do określenia, podczas gdy w warunkach eksperymentalnych zakres częstości i intensywności efektów placebo jest szeroki. Na przykład, w wielu podwójnie ślepych badaniach klinicznych dotyczących leczenia bólu lub chorób psychicznych, odpowiedź na placebo jest podobna do odpowiedzi na leki aktywne, a nawet 19% dorosłych i 26% starszych uczestników, którzy otrzymali placebo, zgłosiło działania niepożądane. Ponadto, w badaniach klinicznych, nawet 1/4 pacjentów, którzy otrzymali placebo, przerwała przyjmowanie leku z powodu działań niepożądanych, co sugeruje, że efekt anty-placebo może prowadzić do odstawienia leku lub słabego przestrzegania zaleceń.

Neurobiologiczne mechanizmy działania placebo i anty-placebo
Wykazano, że efekt placebo wiąże się z uwalnianiem wielu substancji, takich jak endogenne opioidy, kannabinoidy, dopamina, oksytocyna i wazopresyna. Działanie każdej substancji jest ukierunkowane na układ docelowy (tj. ból, ruch lub układ odpornościowy) i choroby (takie jak zapalenie stawów czy choroba Parkinsona). Na przykład, uwalnianie dopaminy jest związane z efektem placebo w leczeniu choroby Parkinsona, ale nie z efektem placebo w leczeniu bólu przewlekłego lub ostrego.

Wykazano, że nasilenie bólu wywołane sugestią werbalną w eksperymencie (efekt anty-placebo) jest pośredniczone przez neuropeptyd cholecystokininę i może być blokowane przez proglutamid (który jest antagonistą receptorów typu A i B cholecystokininy). U zdrowych osób ta hiperalgezja wywołana językiem jest związana ze zwiększoną aktywnością osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Lek benzodiazepinowy diazepam może antagonizować hiperalgezję i nadpobudliwość osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, co sugeruje, że lęk jest zaangażowany w te efekty anty-placebo. Jednakże alanina może blokować hiperalgezję, ale nie może blokować nadaktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, co sugeruje, że układ cholecystokininy jest zaangażowany w hiperalgezję w efekcie anty-placebo, ale nie w lęk. Wpływ genetyki na efekty placebo i anty-placebo wiąże się z haplotypami polimorfizmów pojedynczych nukleotydów w genach dopaminy, opioidów i endogennych kannabinoidów.

Metaanaliza na poziomie uczestnika 20 badań neuroobrazowania czynnościowego z udziałem 603 zdrowych uczestników wykazała, że ​​efekt placebo związany z bólem miał jedynie niewielki wpływ na objawy obrazowania czynnościowego związane z bólem (określane jako sygnatury bólu neurogennego). Efekt placebo może odgrywać rolę na kilku poziomach sieci mózgowych, które promują emocje i ich wpływ na wieloczynnikowe subiektywne doświadczenia bólowe. Obrazowanie mózgu i rdzenia kręgowego pokazuje, że efekt anty-placebo prowadzi do zwiększenia transmisji sygnału bólowego z rdzenia kręgowego do mózgu. W eksperymencie mającym na celu sprawdzenie reakcji uczestników na kremy placebo, kremy te zostały opisane jako powodujące ból i oznaczone jako drogie lub tanie. Wyniki pokazały, że obszary transmisji bólu w mózgu i rdzeniu kręgowym były aktywowane, gdy osoby spodziewały się doświadczyć silniejszego bólu po otrzymaniu leczenia drogimi kremami. Podobnie, w niektórych eksperymentach testowano ból wywołany ciepłem, który można złagodzić silnym lekiem opioidowym remifentanylem; Wśród uczestników, którzy sądzili, że podawanie remifentanylu zostało przerwane, doszło do aktywacji hipokampa, a efekt anty-placebo zablokował skuteczność leku, co sugeruje, że w tym efekcie brały udział stres i pamięć.

Oczekiwania, wskazówki językowe i efekty ramowe
Zdarzenia molekularne i zmiany w sieciach neuronowych leżące u podstaw efektów placebo i anty-placebo są pośredniczone przez ich oczekiwane lub przewidywalne przyszłe rezultaty. Jeśli oczekiwanie może się spełnić, nazywa się je oczekiwaniem; oczekiwania można mierzyć i wpływać na nie zmianami w percepcji i poznaniu. Oczekiwania mogą być generowane na różne sposoby, w tym na podstawie wcześniejszych doświadczeń dotyczących działania leków i skutków ubocznych (takich jak działanie przeciwbólowe po zażyciu leku), instrukcji słownych (takich jak informacja, że ​​dany lek może złagodzić ból) lub obserwacji społecznych (takich jak bezpośrednia obserwacja złagodzenia objawów u innych osób po zażyciu tego samego leku). Jednak niektóre oczekiwania i efekty placebo i anty-placebo nie mogą się spełnić. Na przykład, możemy warunkowo indukować reakcje immunosupresyjne u pacjentów poddawanych przeszczepowi nerki. Metodą dowodową jest zastosowanie u pacjentów neutralnych bodźców, uprzednio sparowanych z lekami immunosupresyjnymi. Zastosowanie samej neutralnej stymulacji również zmniejsza proliferację limfocytów T.

W warunkach klinicznych oczekiwania zależą od sposobu opisywania leków lub stosowanej „struktury”. Po operacji, w porównaniu z podaniem leku w sposób maskowany, gdzie pacjent nie jest świadomy czasu podania, jeśli leczenie, które otrzymasz podczas podawania morfiny, wskazuje na jej skuteczne łagodzenie bólu, przyniesie to znaczące korzyści. Bezpośrednie ostrzeżenia o działaniach niepożądanych mogą być również samospełniające. Badanie objęło pacjentów leczonych beta-blokerem atenololem z powodu chorób serca i nadciśnienia, a wyniki wykazały, że częstość występowania działań niepożądanych w sferze seksualnej i zaburzeń erekcji wyniosła 31% u pacjentów, którzy zostali celowo poinformowani o potencjalnych działaniach niepożądanych, podczas gdy częstość występowania wyniosła tylko 16% u pacjentów, którzy nie zostali poinformowani o działaniach niepożądanych. Podobnie, wśród pacjentów przyjmujących finasteryd z powodu łagodnego przerostu prostaty, 43% pacjentów, którzy zostali wyraźnie poinformowani o działaniach niepożądanych w sferze seksualnej, doświadczyło działań niepożądanych, podczas gdy wśród pacjentów, którzy nie zostali poinformowani o działaniach niepożądanych w sferze seksualnej, odsetek ten wyniósł 15%. Badanie objęło pacjentów z astmą, którzy wdychali roztwór soli fizjologicznej w nebulizacji i zostali poinformowani, że wdychają alergeny. Wyniki wykazały, że około połowa pacjentów doświadczała trudności w oddychaniu, zwiększonego oporu dróg oddechowych i zmniejszonej pojemności płuc. Wśród pacjentów z astmą, którzy wdychali leki obkurczające oskrzela, osoby poinformowane o tych lekach doświadczyły cięższej niewydolności oddechowej i oporu dróg oddechowych niż osoby poinformowane o lekach rozszerzających oskrzela.

Ponadto oczekiwania indukowane językiem mogą powodować specyficzne objawy, takie jak ból, swędzenie i nudności. Po sugestii językowej, bodźce związane z bólem o niskim natężeniu mogą być postrzegane jako ból o wysokim natężeniu, podczas gdy bodźce dotykowe mogą być postrzegane jako ból. Oprócz wywoływania lub zaostrzania objawów, negatywne oczekiwania mogą również zmniejszać skuteczność aktywnych leków. Jeśli pacjentowi zostanie przekazana fałszywa informacja, że ​​lek nasili, a nie złagodzi ból, działanie miejscowych środków przeciwbólowych może zostać zablokowane. Jeśli agonista receptora 5-hydroksytryptaminy, ryzytryptan, zostanie błędnie oznaczony jako placebo, może zmniejszyć jego skuteczność w leczeniu napadów migreny; Podobnie, negatywne oczekiwania mogą również zmniejszać działanie przeciwbólowe leków opioidowych na ból indukowany eksperymentalnie.

Mechanizmy uczenia się w efektach placebo i anty-placebo
Zarówno uczenie się, jak i warunkowanie klasyczne są zaangażowane w efekt placebo i anty-placebo. W wielu sytuacjach klinicznych bodźce neutralne, wcześniej kojarzone z korzystnym lub szkodliwym działaniem leków poprzez warunkowanie klasyczne, mogą przynosić korzyści lub powodować skutki uboczne bez konieczności stosowania aktywnych leków w przyszłości.

Na przykład, jeśli bodźce środowiskowe lub smakowe są wielokrotnie łączone z morfiną, te same bodźce stosowane z placebo zamiast morfiny mogą nadal wywoływać działanie przeciwbólowe. U pacjentów z łuszczycą, którzy otrzymywali w odstępach czasu zmniejszone dawki glikokortykosteroidów i placebo (tzw. placebo wydłużające dawkę), częstość nawrotów łuszczycy była podobna do częstości u pacjentów otrzymujących pełną dawkę glikokortykosteroidów. W grupie kontrolnej pacjentów, którzy otrzymywali ten sam schemat redukcji kortykosteroidów, ale nie otrzymywali placebo w odstępach czasu, częstość nawrotów była aż trzykrotnie wyższa niż w grupie otrzymującej placebo z kontynuacją dawki. Podobne efekty warunkujące odnotowano w leczeniu przewlekłej bezsenności oraz w stosowaniu amfetamin u dzieci z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi.

Wcześniejsze doświadczenia z leczeniem i mechanizmy uczenia się również wpływają na efekt anty-placebo. Wśród kobiet otrzymujących chemioterapię z powodu raka piersi, 30% z nich spodziewało się nudności po ekspozycji na bodźce środowiskowe (takie jak wejście do szpitala, spotkanie z personelem medycznym lub wejście do pomieszczenia podobnego do sali infuzyjnej), które były neutralne przed ekspozycją, ale były związane z infuzją. Noworodki, u których wykonano wielokrotne wkłucia dożylne, natychmiast odczuwają płacz i ból podczas przemywania skóry alkoholem przed wkłuciem. Pokazywanie alergenów w szczelnie zamkniętych pojemnikach pacjentom z astmą może wywołać ataki astmy. Jeśli płyn o specyficznym zapachu, ale bez korzystnego działania biologicznego, był wcześniej łączony z lekiem o istotnych skutkach ubocznych (takim jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), stosowanie tego płynu z placebo również może wywołać skutki uboczne. Jeśli bodźce wizualne (takie jak światło i obrazy) były wcześniej łączone z bólem wywołanym eksperymentalnie, to samo użycie tych bodźców wizualnych może również wywołać ból w przyszłości.

Znajomość doświadczeń innych osób może również prowadzić do wystąpienia efektu placebo i anty-placebo. Obserwowanie ulgi w bólu u innych osób może również wywołać efekt przeciwbólowy placebo, który jest podobny pod względem siły do ​​efektu przeciwbólowego, jaki otrzymywała osoba badana przed leczeniem. Istnieją dowody eksperymentalne sugerujące, że otoczenie społeczne i demonstracje mogą wywoływać skutki uboczne. Na przykład, jeśli uczestnicy są świadkami zgłaszania przez innych skutków ubocznych placebo, bólu po zastosowaniu nieaktywnej maści lub wdychają powietrze w pomieszczeniu określane jako „potencjalnie toksyczne”, może to również prowadzić do wystąpienia skutków ubocznych u uczestników narażonych na działanie tego samego placebo, nieaktywnej maści lub powietrza w pomieszczeniu.

Doniesienia mediów masowych i nieprofesjonalnych, informacje uzyskane z internetu oraz bezpośredni kontakt z innymi osobami z objawami mogą sprzyjać wystąpieniu reakcji anty-placebo. Na przykład, częstotliwość zgłaszania działań niepożądanych statyn jest skorelowana z intensywnością negatywnych doniesień na ich temat. Istnieje szczególnie wyrazisty przykład, gdzie liczba zgłaszanych działań niepożądanych wzrosła 2000-krotnie po tym, jak negatywne doniesienia medialne i telewizyjne wskazywały na szkodliwe zmiany w składzie leku na tarczycę, a dotyczyły one tylko określonych objawów wymienionych w negatywnych doniesieniach. Podobnie, po tym, jak publiczna promocja wprowadza mieszkańców w błędne przekonanie, że są narażeni na działanie substancji toksycznych lub niebezpiecznych odpadów, częstość występowania objawów przypisywanych wyimaginowanemu narażeniu wzrasta.

Wpływ efektów placebo i anty-placebo na badania i praktykę kliniczną
Pomocne może być określenie, kto jest podatny na efekt placebo i anty-placebo na początku leczenia. Niektóre cechy związane z tymi reakcjami są obecnie znane, ale przyszłe badania mogą dostarczyć lepszych dowodów empirycznych na ich istnienie. Optymizm i podatność na sugestię nie wydają się być ściśle związane z reakcją na placebo. Istnieją dowody sugerujące, że efekt anty-placebo jest bardziej prawdopodobny u pacjentów, którzy odczuwają większy lęk, wcześniej doświadczali objawów o nieznanym podłożu medycznym lub odczuwają znaczny stres psychologiczny wśród osób przyjmujących leki aktywne. Obecnie nie ma jednoznacznych dowodów dotyczących roli płci w efektach placebo lub anty-placebo. Badania obrazowe, ryzyko wielogenowe, badania asocjacyjne w całym genomie i badania bliźniąt mogą pomóc wyjaśnić, w jaki sposób mechanizmy mózgowe i genetyka prowadzą do zmian biologicznych, które stanowią podstawę efektów placebo i anty-placebo.

Interakcja między pacjentami a lekarzami klinicznymi może wpływać na prawdopodobieństwo wystąpienia efektów placebo i zgłaszanych działań niepożądanych po podaniu placebo i leków czynnych. Udowodniono, że zaufanie pacjentów do lekarzy klinicznych i ich dobre relacje, a także szczera komunikacja między pacjentami a lekarzami, łagodzą objawy. Dlatego pacjenci, którzy wierzą, że lekarze są empatyczni i zgłaszają objawy przeziębienia, są łagodniejsze i trwają krócej niż ci, którzy uważają, że lekarze nie są empatyczni; Pacjenci, którzy wierzą, że lekarze są empatyczni, doświadczają również zmniejszenia obiektywnych wskaźników stanu zapalnego, takich jak interleukina-8 i liczba neutrofili. Pozytywne oczekiwania lekarzy klinicznych również odgrywają rolę w efekcie placebo. Niewielkie badanie porównujące znieczulające środki przeciwbólowe i leczenie placebo po ekstrakcji zęba wykazało, że lekarze byli świadomi, że pacjenci otrzymujący środki przeciwbólowe byli związani z większą ulgą w bólu.

Jeśli chcemy wykorzystać efekt placebo do poprawy wyników leczenia bez stosowania paternalistycznego podejścia, jednym ze sposobów jest opisanie leczenia w sposób realistyczny, ale pozytywny. Wykazano, że podnoszenie oczekiwań co do korzyści terapeutycznych poprawia reakcję pacjentów na morfinę, diazepam, głęboką stymulację mózgu, dożylne podanie remifentanylu, miejscowe podanie lidokainy, terapie uzupełniające i zintegrowane (takie jak akupunktura), a nawet zabieg chirurgiczny.

Zbadanie oczekiwań pacjentów stanowi pierwszy krok we wdrażaniu tych oczekiwań do praktyki klinicznej. Oceniając oczekiwane rezultaty kliniczne, pacjenci mogą zostać poproszeni o użycie skali od 0 (brak korzyści) do 100 (maksymalna wyobrażalna korzyść) w celu oceny spodziewanych korzyści terapeutycznych. Pomoc pacjentom w zrozumieniu ich oczekiwań dotyczących planowych operacji kardiochirurgicznych zmniejsza ryzyko niepełnosprawności po 6 miesiącach od zabiegu; Udzielenie pacjentom wskazówek dotyczących strategii radzenia sobie z bólem przed operacją wewnątrzbrzuszną znacząco zmniejszyło pooperacyjny ból i dawkę leków znieczulających (o 50%). Sposoby wykorzystania tych efektów ramowych obejmują nie tylko wyjaśnienie pacjentom zasadności leczenia, ale także określenie odsetka pacjentów, którzy z niego odnoszą korzyści. Na przykład, podkreślanie pacjentom skuteczności leków może zmniejszyć potrzebę stosowania pooperacyjnych leków przeciwbólowych, które pacjenci mogą sami kontrolować.

W praktyce klinicznej mogą istnieć inne, etyczne sposoby wykorzystania efektu placebo. Niektóre badania potwierdzają skuteczność metody „open label placebo”, która polega na podawaniu placebo wraz z substancją czynną i uczciwym informowaniu pacjentów o udowodnionym wzmocnieniu korzystnego działania substancji czynnej poprzez dodanie placebo, a tym samym zwiększeniu jej skuteczności. Ponadto możliwe jest utrzymanie skuteczności substancji czynnej poprzez warunkowanie, przy jednoczesnym stopniowym zmniejszaniu dawki. Specyficzna metoda działania polega na kojarzeniu leku z bodźcami sensorycznymi, co jest szczególnie przydatne w przypadku leków toksycznych lub uzależniających.

Wręcz przeciwnie, niepokojące informacje, błędne przekonania, pesymistyczne oczekiwania, negatywne doświadczenia z przeszłości, informacje społeczne i środowisko leczenia mogą prowadzić do skutków ubocznych i zmniejszać korzyści płynące z leczenia objawowego i paliatywnego. Niespecyficzne działania niepożądane leków aktywnych (przerywane, niejednorodne, niezależne od dawki i mało powtarzalne) są powszechne. Mogą one prowadzić do słabego przestrzegania przez pacjentów planu leczenia (lub planu odstawienia) przepisanego przez lekarza, co zmusi ich do zmiany leku lub dołączenia innych leków w celu złagodzenia tych działań niepożądanych. Chociaż potrzeba dalszych badań, aby ustalić wyraźny związek między tymi dwoma zjawiskami, te niespecyficzne działania niepożądane mogą być spowodowane efektem anty-placebo.

Pomocne może być wyjaśnienie pacjentowi skutków ubocznych, a jednocześnie wskazanie korzyści. Pomocne może być również opisanie skutków ubocznych w sposób wspierający, a nie wprowadzający w błąd. Na przykład, wyjaśnienie pacjentom odsetka pacjentów bez skutków ubocznych, a nie odsetka pacjentów z skutkami ubocznymi, może zmniejszyć częstość ich występowania.

Lekarze mają obowiązek uzyskania ważnej świadomej zgody od pacjentów przed wdrożeniem leczenia. W ramach procesu świadomej zgody lekarze muszą udzielić pacjentom pełnych informacji, aby pomóc im w podejmowaniu świadomych decyzji. Lekarze muszą jasno i dokładnie wyjaśnić wszystkie potencjalnie niebezpieczne i klinicznie istotne działania niepożądane oraz poinformować pacjentów o konieczności ich zgłaszania. Jednak wymienianie łagodnych i niespecyficznych działań niepożądanych, które nie wymagają interwencji medycznej, zwiększa prawdopodobieństwo ich wystąpienia, co stwarza dylemat dla lekarzy. Jednym z możliwych rozwiązań jest przedstawienie pacjentom efektu anty-placebo, a następnie zapytanie ich, czy są gotowi dowiedzieć się o łagodnych, niespecyficznych działaniach niepożądanych leczenia po zapoznaniu się z tą sytuacją. Ta metoda nazywana jest „kontekstualizowaną świadomą zgodą” i „uprawnionym rozważeniem”.

Omówienie tych kwestii z pacjentami może być pomocne, ponieważ błędne przekonania, niepokojące oczekiwania i negatywne doświadczenia z poprzednimi lekami mogą prowadzić do efektu anty-placebo. Jakie uciążliwe lub niebezpieczne skutki uboczne mieli wcześniej? Jakie skutki uboczne ich niepokoją? Jeśli obecnie cierpią z powodu łagodnych skutków ubocznych, jak duży wpływ te skutki uboczne ich zdaniem mają? Czy spodziewają się, że skutki uboczne będą się z czasem nasilać? Odpowiedzi udzielone przez pacjentów mogą pomóc lekarzom złagodzić ich obawy dotyczące skutków ubocznych, czyniąc leczenie bardziej znośnym. Lekarze mogą zapewnić pacjentów, że chociaż skutki uboczne mogą być uciążliwe, w rzeczywistości są nieszkodliwe i nie stanowią zagrożenia dla zdrowia, co może złagodzić lęk, który je wywołuje. Z drugiej strony, jeśli interakcja między pacjentem a lekarzem klinicznym nie może złagodzić ich lęku, a nawet go nasilić, nasili skutki uboczne. Jakościowy przegląd badań eksperymentalnych i klinicznych sugeruje, że negatywne zachowania niewerbalne i obojętne metody komunikacji (takie jak empatyczna mowa, brak kontaktu wzrokowego z pacjentami, monotonna mowa i brak uśmiechu na twarzy) mogą nasilać efekt anty-placebo, zmniejszać tolerancję pacjentów na ból i osłabiać efekt placebo. Domniemane skutki uboczne to często objawy, które wcześniej były pomijane lub ignorowane, a obecnie przypisuje się je lekom. Skorygowanie tego błędnego przypisania może sprawić, że lek będzie lepiej tolerowany.

Działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów mogą być wyrażane w sposób niewerbalny i ukryty, wyrażając wątpliwości, zastrzeżenia lub niepokój dotyczący leku, planu leczenia lub umiejętności zawodowych lekarza. W porównaniu z wyrażaniem wątpliwości bezpośrednio lekarzom, działania niepożądane są mniej krępującym i łatwiej akceptowalnym powodem przerwania leczenia. W takich sytuacjach wyjaśnienie i szczere omówienie obaw pacjenta może pomóc uniknąć sytuacji przerwania leczenia lub nieprzestrzegania zaleceń.

Badania nad efektami placebo i anty-placebo mają istotne znaczenie dla projektowania i wdrażania badań klinicznych, a także dla interpretacji wyników. Po pierwsze, tam gdzie to możliwe, badania kliniczne powinny obejmować grupy interwencyjne bez interwencji, aby wyjaśnić czynniki zakłócające związane z efektami placebo i anty-placebo, takie jak średnia regresji objawów. Po drugie, longitudinalny projekt badania wpłynie na częstość występowania odpowiedzi na placebo, zwłaszcza w projekcie krzyżowym, ponieważ u uczestników, którzy najpierw otrzymali substancję czynną, wcześniejsze pozytywne doświadczenia wzbudziłyby oczekiwania, podczas gdy u uczestników, którzy najpierw otrzymali placebo, takie oczekiwania nie występowały. Ponieważ informowanie pacjentów o konkretnych korzyściach i skutkach ubocznych leczenia może zwiększyć częstość ich występowania, najlepiej jest zachować spójność informacji o korzyściach i skutkach ubocznych przekazywanych w procesie świadomej zgody w różnych badaniach dotyczących konkretnego leku. W metaanalizie, w której informacje nie są spójne, wyniki należy interpretować ostrożnie. Najlepiej, aby badacze gromadzący dane na temat skutków ubocznych nie byli świadomi zarówno grupy leczonej, jak i sytuacji występowania skutków ubocznych. Przy zbieraniu danych o skutkach ubocznych lepsza jest ustrukturyzowana lista objawów niż otwarta ankieta.