aktualności

Randomizowane badania kontrolowane (RCTS) stanowią złoty standard oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Jednak w niektórych przypadkach RCT nie jest wykonalne, dlatego niektórzy naukowcy proponują metodę projektowania badań obserwacyjnych zgodnie z zasadą RCT, czyli poprzez „symulację eksperymentu docelowego” symuluje się badania obserwacyjne w RCT w celu poprawy ich trafności.

Randomizowane badania kontrolowane (RCTS) stanowią kryteria oceny względnego bezpieczeństwa i skuteczności interwencji medycznych. Chociaż analizy danych obserwacyjnych z badań epidemiologicznych i medycznych baz danych (w tym elektronicznej dokumentacji medycznej [EHR] i danych z roszczeń medycznych) mają zalety w postaci dużej liczebności próby, szybkiego dostępu do danych i możliwości oceny „rzeczywistych” efektów, analizy te są podatne na błędy, które podważają siłę dostarczanych dowodów. Od dawna sugeruje się projektowanie badań obserwacyjnych zgodnie z zasadami RCT w celu zwiększenia trafności wyników. Istnieje wiele podejść metodologicznych, które próbują wyciągać wnioski przyczynowe z danych obserwacyjnych, a coraz większa liczba badaczy symuluje projektowanie badań obserwacyjnych w hipotetycznych RCTS poprzez „symulację próby docelowej”.

Model symulacji badań docelowych wymaga, aby projekt i analiza badań obserwacyjnych były spójne z hipotetycznymi, randomizowanymi badaniami klinicznymi (RCTS), które dotyczą tego samego pytania badawczego. Chociaż takie podejście zapewnia ustrukturyzowane podejście do projektowania, analizy i raportowania, które może potencjalnie poprawić jakość badań obserwacyjnych, badania prowadzone w ten sposób są nadal podatne na błędy wynikające z wielu źródeł, w tym z efektów zakłócających wynikających z nieobserwowanych zmiennych współzależnych. Takie badania wymagają szczegółowych elementów projektu, metod analitycznych uwzględniających czynniki zakłócające oraz raportów z analizy wrażliwości.
W badaniach wykorzystujących metodę symulacji próby docelowej (target-trial simulator), badacze ustalają hipotetyczny test RCTS, który idealnie zostałby przeprowadzony w celu rozwiązania konkretnego problemu badawczego, a następnie ustalają elementy projektu badania obserwacyjnego, które są spójne z tym testem RCTS. Niezbędne elementy projektu obejmują uwzględnienie kryteriów wykluczenia, dobór uczestników, strategię leczenia, przypisanie terapii, rozpoczęcie i zakończenie obserwacji, wskaźniki wyników, ocenę skuteczności oraz plan analizy statystycznej (SAP). Na przykład Dickerman i wsp. wykorzystali model symulacji próby docelowej i zastosowali dane z EHR z Departamentu Spraw Weteranów (VA) USA, aby porównać skuteczność szczepionek BNT162b2 i mRNA-1273 w zapobieganiu zakażeniom SARS-CoV-2, hospitalizacjom i zgonom.

Kluczem do symulacji badania docelowego jest ustalenie „czasu zero”, czyli momentu, w którym ocenia się kwalifikowalność uczestników, przydziela się leczenie i rozpoczyna się obserwację. W badaniu VA dotyczącym szczepionki przeciwko COVID-19, czas zero zdefiniowano jako datę podania pierwszej dawki szczepionki. Ujednolicenie czasu określania kwalifikowalności, przydzielania leczenia i rozpoczynania obserwacji do czasu zero redukuje istotne źródła błędów, w szczególności nieśmiertelny błąd czasowy w określaniu strategii leczenia po rozpoczęciu obserwacji oraz błąd selekcji w rozpoczynaniu obserwacji po przydzieleniu leczenia. W VA
W badaniu dotyczącym szczepionki przeciwko COVID-19, jeśli uczestnicy zostali przydzieleni do grupy leczonej do analizy na podstawie daty otrzymania drugiej dawki szczepionki, a obserwacja rozpoczęła się w momencie podania pierwszej dawki szczepionki, występował błąd związany z brakiem zgonu. Jeśli grupa leczona została przydzielona w momencie podania pierwszej dawki szczepionki, a obserwacja rozpoczęła się w momencie podania drugiej dawki szczepionki, występował błąd selekcji, ponieważ włączeni zostali tylko ci, którzy otrzymali dwie dawki szczepionki.

Symulacje badań docelowych pomagają również uniknąć sytuacji, w których efekty terapeutyczne nie są jasno określone, co jest częstym problemem w badaniach obserwacyjnych. W badaniu VA dotyczącym szczepionki przeciwko COVID-19 naukowcy dobierali uczestników na podstawie cech wyjściowych i oceniali skuteczność leczenia na podstawie różnic w ryzyku wystąpienia powikłań po 24 tygodniach. To podejście jednoznacznie definiuje szacunki skuteczności jako różnice w wynikach leczenia COVID-19 między zaszczepionymi populacjami o zrównoważonych cechach wyjściowych, podobnie jak szacunki skuteczności w badaniach RCT dla tego samego problemu. Jak zauważają autorzy badania, porównywanie wyników dwóch podobnych szczepionek może być w mniejszym stopniu uzależnione od czynników zakłócających niż porównywanie wyników osób zaszczepionych i niezaszczepionych.

Nawet jeśli elementy zostaną pomyślnie dopasowane do RCTS, ważność badania wykorzystującego ramy symulacji próby docelowej zależy od wyboru założeń, metod projektowania i analizy oraz jakości danych bazowych. Chociaż ważność wyników RCT zależy również od jakości projektu i analizy, wyniki badań obserwacyjnych są również zagrożone przez czynniki zakłócające. Jako badania nierandomizowane, badania obserwacyjne nie są odporne na czynniki zakłócające, takie jak RCTS, a uczestnicy i klinicyści nie są zaślepieni, co może wpływać na ocenę wyników i wyniki badania. W badaniu szczepionki VA Covid-19 naukowcy zastosowali podejście parowania, aby zrównoważyć rozkład wyjściowych cech obu grup uczestników, w tym wieku, płci, pochodzenia etnicznego i stopnia urbanizacji miejsca zamieszkania. Różnice w rozkładzie innych cech, takich jak zawód, mogą również być związane z ryzykiem zakażenia Covid-19 i będą resztkowymi czynnikami zakłócającymi.

Wiele badań wykorzystujących metody symulacji badań docelowych (target-trial simulator) wykorzystuje „dane ze świata rzeczywistego” (RWD), takie jak dane z elektronicznej dokumentacji medycznej (EHR). Zalety RWD obejmują terminowość, skalowalność i odzwierciedlenie wzorców leczenia w opiece konwencjonalnej, ale należy je rozważyć w kontekście problemów z jakością danych, takich jak braki danych, niedokładna i niespójna identyfikacja oraz definicja charakterystyki i wyników uczestników, niespójne stosowanie leczenia, różna częstotliwość badań kontrolnych oraz utrata dostępu z powodu przenoszenia uczestników między różnymi systemami opieki zdrowotnej. W badaniu VA wykorzystano dane z pojedynczej elektronicznej dokumentacji medycznej (EHR), co złagodziło nasze obawy dotyczące niespójności danych. Jednak niepełne potwierdzenie i udokumentowanie wskaźników, w tym chorób współistniejących i wyników, nadal stanowi ryzyko.
Dobór uczestników w próbach analitycznych często opiera się na danych retrospektywnych, co może prowadzić do błędu selekcji poprzez wykluczenie osób z brakującymi informacjami wyjściowymi. Chociaż problemy te nie są unikalne dla badań obserwacyjnych, stanowią one źródło błędu resztkowego, którego symulacje badań docelowych nie są w stanie bezpośrednio rozwiązać. Ponadto badania obserwacyjne często nie są wstępnie rejestrowane, co pogłębia problemy takie jak wrażliwość projektu i błąd publikacji. Ponieważ różne źródła danych, projekty i metody analizy mogą dawać bardzo różne wyniki, projekt badania, metoda analizy i podstawa doboru źródeł danych muszą być z góry określone.

Istnieją wytyczne dotyczące przeprowadzania i raportowania badań z wykorzystaniem modelu symulacji badania docelowego, które poprawiają jakość badania i zapewniają, że raport jest wystarczająco szczegółowy, aby czytelnik mógł go krytycznie ocenić. Po pierwsze, protokoły badań i SAP powinny zostać przygotowane z wyprzedzeniem przed analizą danych. SAP powinien zawierać szczegółowe metody statystyczne w celu wyeliminowania błędów wynikających z czynników zakłócających, a także analizy wrażliwości w celu oceny odporności wyników na główne źródła błędów, takie jak czynniki zakłócające i brakujące dane.

Sekcje tytułu, streszczenia i metod powinny jasno wskazywać, że projekt badania jest badaniem obserwacyjnym, aby uniknąć pomyłki z badaniami RCTS, oraz rozróżniać badania obserwacyjne, które zostały przeprowadzone, od hipotetycznych badań, które są próbą symulacji. Badacz powinien określić mierniki jakości, takie jak źródło danych, wiarygodność i trafność elementów danych, a także, jeśli to możliwe, wymienić inne opublikowane badania wykorzystujące to źródło danych. Badacz powinien również przedstawić tabelę przedstawiającą elementy projektu badania docelowego i jego symulacji obserwacyjnej, a także jasno określić, kiedy należy ustalić kwalifikowalność, rozpocząć obserwację i przypisać leczenie.
W badaniach wykorzystujących symulacje badań docelowych, w których strategii leczenia nie można określić na początku badania (takich jak badania dotyczące czasu trwania leczenia lub stosowania terapii skojarzonych), należy opisać rozwiązanie problemu błędu niezwiązanego z czasem zgonu. Badacze powinni przedstawić wiarygodne analizy wrażliwości w celu oceny odporności wyników badań na kluczowe źródła błędu, w tym ilościowe określenie potencjalnego wpływu dyskretnych czynników zakłócających oraz zbadanie zmian w wynikach, gdy kluczowe elementy projektu są ustalone w inny sposób. Wykorzystanie wyników kontroli negatywnej (wyników silnie niezwiązanych z narażeniem na problem) może również pomóc w ilościowym określeniu błędu resztkowego.

Chociaż badania obserwacyjne mogą analizować kwestie, których przeprowadzenie w ramach RCTS może być niemożliwe, i mogą wykorzystywać metodę RWD, badania obserwacyjne mają również wiele potencjalnych źródeł błędów. Model symulacji próby docelowej (TFT) ma na celu wyeliminowanie niektórych z tych błędów, ale musi być symulowany i raportowany z zachowaniem ostrożności. Ponieważ czynniki zakłócające mogą prowadzić do błędów, konieczne jest przeprowadzenie analiz wrażliwości w celu oceny odporności wyników na nieobserwowane czynniki zakłócające, a wyniki należy interpretować tak, aby uwzględniały zmiany w wynikach, gdy przyjmuje się inne założenia dotyczące czynników zakłócających. Model symulacji próby docelowej (TFT), jeśli jest rygorystycznie wdrażany, może być użyteczną metodą systematycznego projektowania projektów badań obserwacyjnych, ale nie stanowi panaceum.