aktualności

W cieniu pandemii COVID-19 globalne zdrowie publiczne stoi w obliczu bezprecedensowych wyzwań. Jednak to właśnie w tym kryzysie nauka i technologia dowiodły swojego ogromnego potencjału i siły. Od wybuchu epidemii globalna społeczność naukowa i rządy ściśle współpracowały, aby promować szybki rozwój i promocję szczepionek, osiągając imponujące rezultaty. Jednak problemy takie jak nierównomierna dystrybucja szczepionek i niewystarczająca gotowość społeczeństwa do przyjmowania szczepień wciąż nękają globalną walkę z pandemią.

Przed pandemią COVID-19, grypa z 1918 roku była najpoważniejszym wybuchem choroby zakaźnej w historii Stanów Zjednoczonych, a liczba ofiar śmiertelnych spowodowanych pandemią COVID-19 była prawie dwukrotnie większa niż w przypadku grypy z 1918 roku. Pandemia COVID-19 przyczyniła się do niezwykłego postępu w dziedzinie szczepionek, zapewniając ludzkości bezpieczne i skuteczne szczepionki oraz demonstrując zdolność społeczności medycznej do szybkiego reagowania na poważne wyzwania w obliczu pilnych potrzeb zdrowia publicznego. Niepokojące jest to, że w krajowej i globalnej dziedzinie szczepionek panuje krucha sytuacja, w tym kwestie związane z dystrybucją i podawaniem szczepionek. Trzecim doświadczeniem jest to, że partnerstwa między przedsiębiorstwami prywatnymi, rządami i środowiskiem akademickim mają kluczowe znaczenie dla promowania szybkiego rozwoju szczepionki przeciwko COVID-19 pierwszej generacji. W oparciu o te wnioski, Urząd ds. Zaawansowanych Badań Biomedycznych i Rozwoju (BARDA) zabiega o wsparcie dla rozwoju nowej generacji ulepszonych szczepionek.

Projekt NextGen to inicjatywa o wartości 5 miliardów dolarów, finansowana przez Departament Zdrowia i Opieki Społecznej, której celem jest opracowanie nowej generacji rozwiązań w zakresie opieki zdrowotnej dla pacjentów z COVID-19. Plan ten będzie wspierał badania kliniczne fazy 2b z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, skuteczności i immunogenności szczepionek eksperymentalnych w porównaniu ze szczepionkami zatwierdzonymi w różnych populacjach etnicznych i rasowych. Oczekujemy, że te platformy szczepionkowe będą mogły być stosowane do innych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym, umożliwiając im szybkie reagowanie na przyszłe zagrożenia dla zdrowia i bezpieczeństwa. Eksperymenty te będą obejmować wiele czynników.

Głównym punktem końcowym proponowanego badania klinicznego fazy 2b jest poprawa skuteczności szczepionki o ponad 30% w 12-miesięcznym okresie obserwacji w porównaniu z już zatwierdzonymi szczepionkami. Naukowcy ocenią skuteczność nowej szczepionki w oparciu o jej działanie ochronne przeciwko objawowemu Covid-19; Ponadto, jako drugorzędny punkt końcowy, uczestnicy będą co tydzień wykonywać samotest za pomocą wymazów z nosa, aby uzyskać dane dotyczące zakażeń bezobjawowych. Szczepionki obecnie dostępne w Stanach Zjednoczonych są oparte na antygenach białka kolca i podawane są domięśniowo, podczas gdy następna generacja kandydackich szczepionek będzie opierać się na bardziej zróżnicowanej platformie, obejmującej geny białka kolca i bardziej konserwatywne regiony genomu wirusa, takie jak geny kodujące nukleokapsyd, błonę lub inne białka niestrukturalne. Nowa platforma może obejmować rekombinowane szczepionki wektorowe wirusowe, które wykorzystują wektory z lub bez zdolności do replikacji i zawierają geny kodujące białka strukturalne i niestrukturalne SARS-CoV-2. Samoamplifikująca się szczepionka mRNA drugiej generacji (samRNA) to szybko rozwijająca się forma technologiczna, którą można ocenić jako rozwiązanie alternatywne. Szczepionka samRNA koduje replikazy przenoszące wybrane sekwencje immunogenne do nanocząsteczek lipidowych, aby wywołać precyzyjną, adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Potencjalne zalety tej platformy obejmują niższe dawki RNA (co może zmniejszyć reaktywność), dłużej utrzymującą się odpowiedź immunologiczną oraz większą stabilność szczepionek w temperaturach chłodniczych.

Definicja korelacji ochrony (CoP) to specyficzna adaptacyjna humoralna i komórkowa odpowiedź immunologiczna, która może zapewnić ochronę przed zakażeniem lub ponownym zakażeniem określonymi patogenami. Badanie fazy 2b oceni potencjalne CoP szczepionki przeciwko COVID-19. W przypadku wielu wirusów, w tym koronawirusów, określenie CoP zawsze stanowiło wyzwanie, ponieważ wiele składników odpowiedzi immunologicznej współdziała w celu inaktywacji wirusa, w tym przeciwciała neutralizujące i nieneutralizujące (takie jak przeciwciała aglutynacyjne, przeciwciała precypitacyjne lub przeciwciała wiązania dopełniacza), przeciwciała izotypowe, limfocyty T CD4+ i CD8+, funkcja efektorowa przeciwciała Fc oraz komórki pamięci. Bardziej złożone jest to, że rola tych składników w odporności na SARS-CoV-2 może się różnić w zależności od miejsca anatomicznego (takiego jak krążenie, tkanka lub powierzchnia błony śluzowej dróg oddechowych) i rozpatrywanego punktu końcowego (takiego jak zakażenie bezobjawowe, zakażenie objawowe lub ciężka choroba).

Chociaż identyfikacja CoP pozostaje trudna, wyniki badań szczepionek przed zatwierdzeniem mogą pomóc w ilościowym określeniu zależności między poziomem krążących przeciwciał neutralizujących a skutecznością szczepionki. Należy zidentyfikować kilka korzyści płynących z CoP. Kompleksowy CoP może sprawić, że badania nad mostkowaniem odpornościowym na nowych platformach szczepionkowych będą szybsze i bardziej opłacalne niż duże badania kontrolowane placebo, a także pomóc w ocenie ochronnego działania szczepionki w populacjach nieobjętych badaniami skuteczności szczepionek, takich jak dzieci. Określenie CoP może również pomóc w ocenie czasu trwania odporności po zakażeniu nowymi szczepami lub szczepieniu przeciwko nowym szczepom, a także pomóc w ustaleniu, kiedy konieczne jest podanie dawek przypominających.

Pierwszy wariant Omikjon pojawił się w listopadzie 2021 roku. W porównaniu z pierwotnym szczepem ma on zastąpionych około 30 aminokwasów (w tym 15 aminokwasów w białku kolca), dlatego też został uznany za wariant budzący obawy. Podczas poprzedniej epidemii wywołanej wieloma wariantami COVID-19, takimi jak alfa, beta, delta i kappa, aktywność neutralizująca przeciwciał wytwarzanych przez infekcję lub szczepienie przeciwko wariantowi Omikjon została zmniejszona, co spowodowało, że Omikjon zastąpił wirusa delta na całym świecie w ciągu kilku tygodni. Chociaż zdolność replikacji Omikjon w komórkach dolnych dróg oddechowych zmniejszyła się w porównaniu ze wczesnymi szczepami, początkowo doprowadziło to do gwałtownego wzrostu wskaźników zakażeń. Późniejsza ewolucja wariantu Omikjon stopniowo zwiększała jego zdolność do unikania istniejących przeciwciał neutralizujących, a jego aktywność wiązania się z receptorami enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) również wzrosła, co doprowadziło do wzrostu wskaźnika transmisji. Jednak poważne obciążenie tych szczepów (w tym potomków JN.1 szczepu BA.2.86) jest stosunkowo niskie. Odporność niehumoralna może być przyczyną łagodniejszego przebiegu choroby w porównaniu z poprzednimi przypadkami zakażeń. Przeżywalność pacjentów z COVID-19, u których nie wytworzyły się przeciwciała neutralizujące (np. u pacjentów z niedoborem limfocytów B wywołanym leczeniem), dodatkowo podkreśla znaczenie odporności komórkowej.

Obserwacje te wskazują, że limfocyty T pamięci swoiste dla antygenu są mniej podatne na mutacje ucieczki białka kolca w szczepach zmutowanych w porównaniu z przeciwciałami. Limfocyty T pamięci wydają się być zdolne do rozpoznawania wysoce konserwatywnych epitopów peptydowych w domenach wiążących receptor białka kolca oraz innych kodowanych przez wirus białek strukturalnych i niestrukturalnych. To odkrycie może wyjaśniać, dlaczego szczepy zmutowane o niższej wrażliwości na istniejące przeciwciała neutralizujące mogą być związane z łagodniejszym przebiegiem choroby, a także wskazuje na konieczność poprawy wykrywania odpowiedzi immunologicznej mediowanej przez limfocyty T.

Górne drogi oddechowe stanowią pierwszy punkt kontaktu i wejścia wirusów układu oddechowego, takich jak koronawirusy (nabłonek nosa jest bogaty w receptory ACE2), gdzie występują zarówno wrodzone, jak i nabyte odpowiedzi immunologiczne. Obecnie dostępne szczepionki domięśniowe mają ograniczoną zdolność do indukowania silnej odpowiedzi immunologicznej błon śluzowych. W populacjach o wysokim wskaźniku szczepień, ciągła obecność wariantu może wywierać presję selekcyjną na wariant, zwiększając prawdopodobieństwo ucieczki wirusa z układu odpornościowego. Szczepionki do podawania domięśniowego mogą stymulować zarówno miejscową odpowiedź immunologiczną błon śluzowych dróg oddechowych, jak i ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną, ograniczając transmisję w społeczności i czyniąc je idealną szczepionką. Inne drogi szczepień obejmują podanie śródskórne (plaster z mikromacierzą), doustne (tabletka), donosowe (aerozol lub spray) lub inhalację (aerozol). Pojawienie się szczepionek bezigłowych może zmniejszyć wahania w stosunku do szczepień i zwiększyć ich akceptację. Niezależnie od przyjętego podejścia, uproszczenie systemu szczepień zmniejszy obciążenie pracowników służby zdrowia, poprawiając tym samym dostępność szczepionek i ułatwiając wdrażanie przyszłych działań w odpowiedzi na pandemię, zwłaszcza gdy konieczne będzie wdrożenie programów szczepień na szeroką skalę. Skuteczność jednorazowych dawek przypominających szczepionek podawanych w postaci tabletek dojelitowych, stabilnych temperaturowo oraz szczepionek donosowych zostanie oceniona poprzez ocenę odpowiedzi antygenowo-swoistych IgA w przewodzie pokarmowym i oddechowym.

W badaniach klinicznych fazy 2b, uważne monitorowanie bezpieczeństwa uczestników jest równie ważne, jak poprawa skuteczności szczepionki. Będziemy systematycznie gromadzić i analizować dane dotyczące bezpieczeństwa. Chociaż bezpieczeństwo szczepionek przeciwko COVID-19 zostało dobrze udowodnione, po każdym szczepieniu mogą wystąpić działania niepożądane. W badaniu NextGen około 10 000 uczestników zostanie poddanych ocenie ryzyka działań niepożądanych i zostanie losowo przydzielonych do grup otrzymujących szczepionkę badawczą lub zarejestrowaną w stosunku 1:1. Szczegółowa ocena miejscowych i ogólnoustrojowych działań niepożądanych dostarczy istotnych informacji, w tym częstości występowania powikłań, takich jak zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia.

Poważnym wyzwaniem stojącym przed producentami szczepionek jest konieczność utrzymania zdolności do szybkiego reagowania; producenci muszą być w stanie wyprodukować setki milionów dawek szczepionek w ciągu 100 dni od wybuchu epidemii, co jest również celem wyznaczonym przez rząd. Wraz z osłabieniem pandemii i zbliżającą się przerwą pandemiczną, popyt na szczepionki gwałtownie spadnie, a producenci staną przed wyzwaniami związanymi z utrzymaniem łańcuchów dostaw, podstawowych materiałów (enzymów, lipidów, buforów i nukleotydów) oraz możliwości napełniania i przetwarzania. Obecnie popyt na szczepionki przeciwko COVID-19 w społeczeństwie jest niższy niż w 2021 roku, ale procesy produkcyjne działające na skalę mniejszą niż „pełna pandemia” nadal wymagają walidacji przez organy regulacyjne. Dalszy rozwój kliniczny również wymaga walidacji przez organy regulacyjne, która może obejmować badania spójności między partiami oraz późniejsze plany skuteczności fazy 3. Jeśli wyniki planowanego badania fazy 2b będą optymistyczne, znacznie zmniejszy to ryzyko związane z przeprowadzaniem badań fazy 3 i pobudzi prywatne inwestycje w takie badania, co potencjalnie pozwoli na osiągnięcie rozwoju komercyjnego.

Czas trwania obecnej przerwy epidemicznej jest nadal nieznany, ale ostatnie doświadczenia sugerują, że nie należy go marnować. Dał nam on możliwość poszerzenia wiedzy na temat immunologii szczepionek i odbudowania zaufania do szczepionek u jak największej liczby osób.