Sezonowe epidemie grypy powodują na całym świecie od 290 000 do 650 000 zgonów z powodu chorób układu oddechowego rocznie. Tej zimy, po zakończeniu pandemii COVID-19, kraj zmaga się z poważną pandemią grypy. Szczepionka przeciw grypie jest najskuteczniejszą metodą zapobiegania grypie, ale tradycyjna szczepionka przeciw grypie oparta na hodowli zarodków kurzych ma pewne wady, takie jak zmienność immunogenna, ograniczenia produkcyjne itp.
Pojawienie się szczepionki przeciw grypie, opartej na inżynierii genetycznej białka HA, może rozwiązać problemy związane z wadami tradycyjnych szczepionek opartych na zarodkach kurzych. Obecnie Amerykański Komitet Doradczy ds. Praktyk Szczepień Ochronnych (ACIP) zaleca stosowanie wysokodawkowej rekombinowanej szczepionki przeciw grypie dla osób dorosłych w wieku ≥65 lat. Jednak dla osób poniżej 65. roku życia ACIP nie zaleca priorytetowo żadnej szczepionki przeciw grypie odpowiedniej dla danego wieku ze względu na brak bezpośrednich porównań różnych rodzajów szczepionek.
Czterowalentna rekombinowana hemaglutynina (HA) genetycznie modyfikowana szczepionka przeciw grypie (RIV4) została dopuszczona do obrotu w kilku krajach od 2016 roku i jest obecnie główną rekombinowaną szczepionką przeciw grypie w użyciu. RIV4 jest wytwarzana z wykorzystaniem platformy technologii rekombinowanych białek, która może przezwyciężyć niedociągnięcia tradycyjnej produkcji szczepionek inaktywowanych ograniczonej przez podaż zarodków kurzych. Ponadto platforma ta ma krótszy cykl produkcyjny, bardziej sprzyja terminowej wymianie kandydackich szczepów szczepionkowych i może uniknąć mutacji adaptacyjnych, które mogą wystąpić w procesie produkcji szczepów wirusowych i wpływać na działanie ochronne gotowych szczepionek. Karen Midthun, ówczesna dyrektor Centrum Przeglądu i Badań Biologicznych w amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA), skomentowała, że „pojawienie się rekombinowanych szczepionek przeciw grypie stanowi postęp technologiczny w produkcji szczepionek przeciw grypie… Daje to możliwość szybszego uruchomienia produkcji szczepionki w przypadku wybuchu epidemii” [1]. Ponadto szczepionka RIV4 zawiera trzy razy więcej białka hemaglutyniny niż standardowa dawka konwencjonalnej szczepionki przeciw grypie, która charakteryzuje się silniejszą immunogennością [2]. Dotychczasowe badania wykazały, że szczepionka RIV4 zapewnia lepszą ochronę niż standardowa dawka szczepionki przeciw grypie u osób starszych, a porównanie obu szczepionek w młodszych populacjach wymaga bardziej kompletnych dowodów.
14 grudnia 2023 roku w czasopiśmie „New England Journal of Medicine” (NEJM) opublikowano badanie przeprowadzone przez Amber Hsiao i wsp. z Kaiser Permanente Vaccine Study Center, KPNC Health System, Oakland, USA. Badanie przeprowadzono w warunkach rzeczywistych, wykorzystując metodę randomizacji populacyjnej, aby ocenić efekt ochronny szczepionki RIV4 w porównaniu z czterowalentną inaktywowaną szczepionką przeciw grypie w standardowej dawce (SD-IIV4) u osób poniżej 65. roku życia w dwóch sezonach grypowych w latach 2018–2020.
W zależności od obszaru świadczenia usług i wielkości placówki KPNC, pacjentów losowo przydzielono do grupy A lub grupy B (Rysunek 1), gdzie grupa A otrzymała szczepionkę RIV4 w pierwszym tygodniu, grupa B otrzymała szczepionkę SD-IIV4 w pierwszym tygodniu, a następnie każda placówka otrzymywała obie szczepionki naprzemiennie co tydzień, aż do końca bieżącego sezonu grypowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania były potwierdzone PCR przypadki grypy, a drugorzędnymi punktami końcowymi były grypa A, grypa B oraz hospitalizacje związane z grypą. Lekarze w każdej placówce wykonują testy PCR na grypę według własnego uznania, w oparciu o obraz kliniczny pacjenta, a także uzyskują informacje o diagnozie szpitalnej i ambulatoryjnej, badaniach laboratoryjnych i szczepieniach za pośrednictwem elektronicznej dokumentacji medycznej.
Badanie objęło osoby dorosłe w wieku od 18 do 64 lat, przy czym analizowano głównie grupę wiekową 50–64 lata. Wyniki wykazały, że względny efekt ochronny (rVE) szczepionki RIV4 w porównaniu z SD-IIV4 przed grypą potwierdzoną badaniem PCR wyniósł 15,3% (95% CI, 5,9–23,8) u osób w wieku od 50 do 64 lat. Względna ochrona przed grypą typu A wyniosła 15,7% (95% CI, 6,0–24,5). Nie wykazano statystycznie istotnego względnego efektu ochronnego w przypadku grypy typu B ani hospitalizacji związanych z grypą. Ponadto analizy eksploracyjne wykazały, że u osób w wieku 18–49 lat, zarówno w przypadku grypy (rVE, 10,8%; 95% CI, 6,6–14,7), jak i grypy typu A (rVE, 10,2%; 95% CI, 1,4–18,2), szczepionka RIV4 zapewniła lepszą ochronę niż szczepionka SD-IIV4.
Poprzednie randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane pozytywnie badanie kliniczne skuteczności wykazało, że RIV4 zapewnia lepszą ochronę niż SD-IIV4 u osób w wieku 50 lat i starszych (rVE, 30%; 95% CI, 10~47) [3]. Niniejsze badanie po raz kolejny wykazuje za pomocą danych z dużych badań rzeczywistych, że rekombinowane szczepionki przeciw grypie zapewniają lepszą ochronę niż tradycyjne szczepionki inaktywowane i uzupełnia dowody na to, że RIV4 zapewnia lepszą ochronę również młodszym populacjom. W badaniu przeanalizowano częstość występowania zakażenia wirusem RS (RSV) w obu grupach (zakażenie RSV powinno być porównywalne w obu grupach, ponieważ szczepionka przeciw grypie nie zapobiega zakażeniu RSV), wykluczono inne czynniki zakłócające i zweryfikowano solidność wyników za pomocą wielokrotnych analiz wrażliwości.
Nowa metoda randomizowanego grupowania zastosowana w tym badaniu, zwłaszcza naprzemienne szczepienie szczepionką eksperymentalną i kontrolną co tydzień, lepiej zrównoważyło czynniki zakłócające między obiema grupami. Jednak ze względu na złożoność projektu, wymagania dotyczące realizacji badań są wyższe. W tym badaniu niewystarczająca podaż rekombinowanej szczepionki przeciw grypie spowodowała, że większa liczba osób, które powinny otrzymać RIV4, otrzymała SD-IIV4, co skutkowało większą różnicą w liczbie uczestników między obiema grupami i możliwym ryzykiem błędu systematycznego. Ponadto badanie pierwotnie planowano przeprowadzić w latach 2018–2021, a pojawienie się COVID-19 i jego środków zapobiegawczych i kontrolnych wpłynęło zarówno na badanie, jak i na intensywność epidemii grypy, w tym skrócenie sezonu grypowego 2019–2020 i brak sezonu grypowego 2020–2021. Dostępne są dane tylko z dwóch „nietypowych” sezonów grypy z lat 2018–2020, dlatego konieczne są dalsze badania, aby ocenić, czy wyniki te sprawdzają się w przypadku innych sezonów, różnych szczepów krążących w organizmie oraz składników szczepionki.
Podsumowując, niniejsze badanie dodatkowo dowodzi wykonalności rekombinowanych szczepionek modyfikowanych genetycznie stosowanych w dziedzinie szczepionek przeciw grypie, a także stanowi solidną podstawę techniczną dla przyszłych badań i rozwoju innowacyjnych szczepionek przeciw grypie. Platforma technologiczna szczepionek modyfikowanych genetycznie nie opiera się na zarodkach kurzych i charakteryzuje się krótkim cyklem produkcyjnym oraz wysoką stabilnością produkcji. Jednak w porównaniu z tradycyjnymi inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie nie oferuje ona znaczącej przewagi w zakresie ochrony, a problem ucieczki układu odpornościowego, powodowany przez wysoce zmutowane wirusy grypy, od źródła zakażenia jest trudny do rozwiązania. Podobnie jak w przypadku tradycyjnych szczepionek przeciw grypie, predykcja szczepów i wymiana antygenów są wymagane każdego roku.
W obliczu pojawiających się wariantów grypy, powinniśmy nadal zwracać uwagę na rozwój uniwersalnych szczepionek przeciw grypie w przyszłości. Opracowanie uniwersalnej szczepionki przeciw grypie powinno stopniowo rozszerzać zakres ochrony przed szczepami wirusa i ostatecznie zapewnić skuteczną ochronę przed wszystkimi szczepami w różnych latach. Dlatego powinniśmy nadal promować projektowanie immunogenów o szerokim spektrum działania opartych na białku HA w przyszłości, koncentrując się na NA, innym białku powierzchniowym wirusa grypy, jako kluczowym celu szczepionkowym, oraz na technologiach immunizacji układu oddechowego, które są bardziej korzystne w indukowaniu wielowymiarowych odpowiedzi ochronnych, w tym lokalnej odporności komórkowej (takich jak szczepionka w aerozolu do nosa, wziewna szczepionka proszkowa itp.). Należy nadal promować badania nad szczepionkami mRNA, szczepionkami nośnikowymi, nowymi adiuwantami i innymi platformami technicznymi oraz dążyć do opracowania idealnych uniwersalnych szczepionek przeciw grypie, które „reagują na wszystkie zmiany bez żadnych zmian”.
Czas publikacji: 16 grudnia 2023 r.