aktualności

W badaniach onkologicznych złożone wskaźniki wyników, takie jak przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i przeżycie wolne od choroby (DFS), coraz częściej zastępują tradycyjne punkty końcowe, takie jak przeżycie całkowite (OS), i stały się kluczową podstawą do zatwierdzenia leków przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejską Agencję Leków (EMA). Wskaźniki te poprawiają efektywność badań klinicznych i obniżają koszty poprzez łączenie wielu zdarzeń (np. wzrostu guza, nowej choroby, zgonu itp.) w jeden punkt końcowy czasu do wystąpienia zdarzenia, ale jednocześnie stwarzają problemy.

Zmiany w punktach końcowych badań klinicznych leków przeciwnowotworowych

W latach 70. XX wieku FDA stosowała obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) przy zatwierdzaniu leków przeciwnowotworowych. Dopiero w latach 80. Komitet Doradczy ds. Leków Onkologicznych (ODAC) i FDA uznały, że poprawa przeżywalności, jakości życia, sprawności fizycznej i objawów związanych z nowotworem nie jest spójna z korelacją ORR. W onkologicznych badaniach klinicznych, OS jest lepszym klinicznym punktem końcowym do pomiaru bezpośrednich korzyści klinicznych. Niemniej jednak, ORR pozostaje powszechnym alternatywnym klinicznym punktem końcowym przy rozważaniu przyspieszonego zatwierdzania leków przeciwnowotworowych. W badaniach jednoramiennych z udziałem pacjentów z nowotworami opornymi na leczenie, ORR jest również wyraźnie uważany za główny kliniczny punkt końcowy.

W latach 1990–1999 w 30% zatwierdzonych przez FDA badań nad lekami przeciwnowotworowymi stosowano OS jako pierwszorzędowy kliniczny punkt końcowy. Wraz z rozwojem terapii celowanych zmieniały się również pierwszorzędowe kliniczne punkty końcowe stosowane do oceny leków przeciwnowotworowych. W latach 2006–2011 liczba ta spadła do 14,5%. Wraz ze spadkiem liczby badań klinicznych z OS jako pierwszorzędowym punktem końcowym, częstsze stało się stosowanie złożonych punktów końcowych, takich jak PFS i DFS. Finansowanie i ograniczenia czasowe napędzają tę zmianę, ponieważ OS wymaga dłuższych badań i większej liczby pacjentów niż PFS i DFS. W latach 2010–2020 w 42% randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych (RCTS) w onkologii PFS było pierwszorzędowym punktem końcowym. 67% leków przeciwnowotworowych zatwierdzonych przez FDA w latach 2008–2012 opierało się na alternatywnych punktach końcowych, z czego 31% opierało się na PFS lub DFS. FDA uznaje obecnie korzyści kliniczne DFS i PFS i zezwala na ich stosowanie jako głównych punktów końcowych w badaniach klinicznych ubiegających się o zatwierdzenie regulacyjne. FDA ogłosiła również, że PFS i inne alternatywne punkty końcowe mogą być wykorzystywane do przyspieszenia zatwierdzania leków na choroby poważne lub zagrażające życiu.

Punkty końcowe będą ewoluować nie tylko wraz z rozwojem nowych terapii, ale także wraz z udoskonalaniem metod obrazowania i badań laboratoryjnych. Świadczy o tym zastąpienie kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) kryteriami RECIST dotyczącymi oceny skuteczności leczenia guzów litych (RECIST). Wraz z pogłębianiem wiedzy lekarzy na temat nowotworów, u pacjentów, którzy kiedyś byli uznawani za stabilnych, w przyszłości mogą pojawić się mikroprzerzuty. W przyszłości niektóre punkty końcowe mogą przestać być stosowane, a zamiast nich mogą pojawić się nowe, które bezpiecznie przyspieszą proces zatwierdzania leków. Rozwój immunoterapii doprowadził na przykład do opracowania nowych wytycznych dotyczących oceny, takich jak irRECIST i iRECIST.

Przegląd punktów końcowych kompozytu

Złożone punkty końcowe są szeroko stosowane w badaniach klinicznych, zwłaszcza w onkologii i kardiologii. Złożone punkty końcowe poprawiają moc statystyczną poprzez zwiększenie liczby zdarzeń, zmniejszenie wymaganej liczebności próby, czasu obserwacji i finansowania.
Najczęściej stosowanym złożonym punktem końcowym w kardiologii są poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE). W onkologii PFS i DFS są często używane jako wskaźniki zastępcze całkowitego przeżycia (OS). PFS definiuje się jako czas od randomizacji do progresji choroby lub zgonu. Progresję guzów litych zazwyczaj definiuje się zgodnie z wytycznymi RECIST 1.1, uwzględniając obecność nowych zmian i powiększenie się zmian docelowych. Przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), DFS i przeżycie wolne od nawrotu choroby (RFS) to również powszechne złożone punkty końcowe. EFS jest wykorzystywane w badaniach nad terapią neoadjuwantową, a DFS w badaniach klinicznych nad terapią adiuwantową.

Różne efekty różnych terapii w odniesieniu do punktów końcowych leczenia złożonego

Raportowanie wyłącznie złożonych wyników może również prowadzić do założenia, że ​​efekt leczenia dotyczy każdego zdarzenia składowego, co niekoniecznie jest prawdą. Kluczowym założeniem przy stosowaniu złożonych punktów końcowych jest to, że leczenie wpłynie na poszczególne elementy w podobny sposób. Jednak wpływ terapii przeciwnowotworowej na zmienne, takie jak wzrost guza pierwotnego, przerzuty i śmiertelność, czasami działa w przeciwnym kierunku. Na przykład, wysoce toksyczny lek może zmniejszyć rozprzestrzenianie się guza, ale zwiększyć śmiertelność. Tak było w badaniu BELLINI z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim, gdzie PFS uległo poprawie, ale OS było niższe ze względu na wyższy odsetek zakażeń związanych z leczeniem.

Ponadto istnieją dane przedkliniczne sugerujące, że stosowanie chemioterapii w celu zmniejszenia guza pierwotnego przyspiesza w niektórych przypadkach rozprzestrzenianie się na obszary odległe, ponieważ chemioterapia wybiera komórki macierzyste, które z większym prawdopodobieństwem wywołają przerzuty. Hipoteza kierunkowości jest mało prawdopodobna w przypadku dużej liczby zdarzeń w złożonym punkcie końcowym, jak ma to miejsce w przypadku niektórych definicji PFS, EFS i DFS. Na przykład, badania kliniczne dotyczące allogenicznej terapii przeszczepem komórek macierzystych krwiotwórczych często wykorzystują złożony punkt końcowy, który obejmuje zgon, nawrót nowotworu i chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), znaną jako GVHD free RFS (GRFS). Terapie zmniejszające częstość występowania GVHD mogą zwiększać częstość nawrotów nowotworu i odwrotnie. W takim przypadku, wskaźniki GVHD i nawrotów muszą być analizowane oddzielnie, aby dokładnie zmierzyć stosunek ryzyka do korzyści leczenia.

Rutynowe raportowanie różnych wskaźników zdarzeń dla złożonych wyników zapewnia, że ​​efekty leczenia w odniesieniu do każdego komponentu mają ten sam kierunek. Jakakolwiek „jakościowa heterogeniczność” (tj. różnice w kierunkowości) prowadzi do nieskutecznego stosowania złożonych punktów końcowych.

EMA zaleca „indywidualną analizę poszczególnych typów zdarzeń z wykorzystaniem opisowych tabel podsumowujących oraz, w stosownych przypadkach, analizy ryzyka konkurencyjnego w celu zbadania wpływu leczenia na każde zdarzenie”. Jednak ze względu na niewystarczającą moc statystyczną wielu badań, nie udało się wykryć istotnych różnic między zdarzeniami składowymi w złożonych wynikach.

Brak przejrzystości w raportowaniu zdarzeń w punktach końcowych

W badaniach kardiologicznych powszechną praktyką jest podawanie częstości występowania każdego zdarzenia składowego (takiego jak udar, zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja i zgon) wraz ze złożonym punktem końcowym MACE. Jednak w przypadku PFS i innych złożonych punktów końcowych w onkologicznych badaniach klinicznych kryterium to nie ma zastosowania. Analiza 10 ostatnich badań opublikowanych w pięciu czołowych czasopismach onkologicznych, w których PFS było punktem końcowym, wykazała, że ​​tylko trzy (6%) zgłosiły zgony i zdarzenia związane z progresją choroby; Tylko jedno badanie rozróżniało progresję miejscową i przerzuty odległe. Ponadto, w jednym badaniu rozróżniano progresję miejscową i odległą, ale nie podano liczby zgonów przed progresją choroby.

Przyczyny różnic w standardach raportowania złożonych punktów końcowych w kardiologii i onkologii są niejasne. Jedną z możliwości jest to, że złożone punkty końcowe, takie jak PFS i DFS, są wskaźnikami skuteczności. MACE wywodzi się z wyników bezpieczeństwa i został po raz pierwszy użyty w badaniu powikłań przezskórnej interwencji wieńcowej. Agencje regulacyjne mają wysokie standardy raportowania wyników bezpieczeństwa, dlatego istnieje potrzeba szczegółowej dokumentacji zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych. Gdy MACE był powszechnie stosowany jako punkt końcowy skuteczności, powszechną praktyką mogło stać się podawanie ilości każdego zdarzenia. Innym powodem różnych standardów raportowania jest to, że PFS jest uważane za zbiór podobnych zdarzeń, podczas gdy MACE jest uważane za zbiór odrębnych zdarzeń (np. udar mózgu vs. zawał mięśnia sercowego). Jednakże wzrost guza pierwotnego i przerzuty odległe różnią się istotnie, zwłaszcza pod względem wpływu klinicznego. Wszystkie te wyjaśnienia są spekulatywne, ale oczywiście żadne z nich nie uzasadnia niekompletnego raportu. W przypadku badań onkologicznych, w których stosuje się złożone punkty końcowe, zwłaszcza gdy złożony punkt końcowy jest podstawowym punktem końcowym lub służy celom regulacyjnym, a złożony punkt końcowy występuje jako drugorzędny punkt końcowy, normą musi stać się przejrzyste raportowanie zdarzeń składowych.